Nature：调控关键细胞通讯的独特蛋白

　　

生物通报道  在一项新研究中，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们解析了参与调控神经细胞电信号，放松肌肉细胞和“微调”内耳毛细胞的某些通道的一些内部运作机制。相关论文发布在《自然》（Nature）杂志上。

在文章中，科学家们证实一种缺乏可定义结构的不同寻常的独特蛋白质在细胞发出电信号后发挥关键性的作用短暂阻断了离子通过这些通道。阻断离子在这些通道中移动具有非常重要的意义，因为它使细胞获得了充足的时间再负电荷以确保它们能够持续放电。

科学家们研究的是一种称之为BK通道的大型钾离子通道，它是钾离子进出细胞的门户。通过聚焦这一离子通道，研究人员才有机会观察到了一种本质上无序的蛋白质是如何在细胞内发挥功能的。

在新研究中，他们发现了一种内在无序的蛋白质具有使BK通道失活的功能。长期以来的观念认为蛋白质的三维形状决定了它的功能，新发现对此提出了挑战，由此引出了科学家们特别的研究兴趣。

              
    
（微小的通道，嵌入在细胞膜中对细胞的正常功能起至关重要的作用。负电荷的离子在这些通道中移动生成了可使细胞相互沟通的电信号。图中紫色的钾离子通过大型钾离子通道狭窄的入口生成了可使细胞相互沟通的电信号。华盛顿大学的研究人员揭示了一种独特的蛋白质如何短暂阻断离子通过这些通道，使细胞能够恢复确保可持续放电。）

麻醉学和神经生物学教授Lingle及同事对BK通道开启及关闭时的电活动进行了监控。他们发现一种天然无序的无结构蛋白质以一种高度特异性的方式结合到了BK通道内的受体上，关闭了这一通道。这一“锁-钥”（ lock-and-key）机制对关闭或失活这一通道起至关重要的作用。

Lingle 说：“这一过程分为两步，由此有别于过去描述的大部分的失活机制。我猜测这一结合到钾通道受体上的蛋白质的一部分有可能通过了一些非常狭窄的空间，通过获得一种无法定义的结构，蛋白质能够轻易通过狭窄的空间，达到结合位点。”

Lingle和他的同事目前正在试图解析在小鼠细胞中这些通道的运转机制以获得对于BK通道运转生理效应的更多理解。

众所周知，BK通道异常与癫痫、哮喘和心血管等疾病密切相关。更好地了解这些通道的运作机制有可能帮助科学家找到新的途径治疗这些疾病，以及确定调控这些通道的无序蛋白质结构域没有明确结构的原因。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Stereospecific binding of a disordered peptide segment mediates BK channel inactivation

A number of functionally important actions of proteins are mediated by short, intrinsically disordered peptide segments1, but the molecular interactions that allow disordered domains to mediate their effects remain a topic of active investigation2, 3, 4, 5. Many K+ channel proteins, after initial channel opening, show a time-dependent reduction in current flux, termed ‘inactivation’, which involves movement of mobile cytosolic peptide segments (approximately 20–30 residues) into a position that physically occludes ion permeation6, 7, 8. Peptide segments that produce inactivation show little amino-acid identity6, 9, 10, 11, 12, 13 and tolerate appreciable mutational substitutions13 without disrupting the inactivation process. Solution nuclear magnetic resonance of several isolated inactivation domains reveals substantial conformational heterogeneity with only minimal tendency to ordered structures14, 15, 16, 17. Channel inactivation mechanisms may therefore help us to decipher how intrinsically disordered regions mediate functional effects. Whereas many aspects of inactivation of voltage-dependent K+ channels (Kv) can be described by a simple one-step occlusion mechanism6, 7, 18, 19, inactivation of the voltage-dependent large-conductance Ca2+-gated K+ (BK) channel mediated by peptide segments of auxiliary β-subunits involves two distinguishable kinetic steps20, 21. Here we show that two-step inactivation mediated by an intrinsically disordered BK β-subunit peptide involves a stereospecific binding interaction that precedes blockade. In contrast, blocking mediated by a Shaker Kv inactivation peptide is consistent with direct, simple occlusion by a hydrophobic segment without substantial steric requirement. The results indicate that two distinct types of molecular interaction between disordered peptide segments and their binding sites produce qualitatively similar functions.