上海生化与细胞所Cell Res解析抗癌新机制

　　

生物通报道：来自上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海南方模式生物研究中心的研究人员发表了题为“Onconase downregulates microRNA expression through targeting microRNA precursors”的文章，发现了抗恶性间皮瘤药物Onconase的抗癌新机制，这为完善了Onconase的抗癌作用机理，为Onconase的更加合理、有效、安全用药提供了科学依据。相关成果公布在Cell Research杂志在线版上。

文章通讯作者是生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究员，第一作者是乔萌和祖立东，参与研究的还包括上海南方模式生物研究中心王庆诚教授。刘默芳研究组主要研究方向是非编码RNA的功能、作用机制及应用。这项研究得到了国家科技部、国家基金委、中国科学院及上海市科委的资助。

Onconase是从北方豹蛙卵或胚胎中提取的一种核糖核酸酶，是RNase A超家族中最小的成员，目前已被欧盟、澳大利亚和美国FDA批准作为罕见病药物（Orphan drug）用于恶性间皮瘤临床治疗使用。因接触石棉是其主要诱因，恶性间皮瘤也俗称为石棉癌，该恶性肿瘤预后极差，至今尚无有效的治疗措施。

Onconase特异性地诱导癌细胞凋亡，而对正常细胞的毒性较低，对非小细胞肺癌、乳腺癌等的临床试验目前也正在进行中。然而，作为一种很有前景的抗肿瘤药物，Onconase的细胞毒性机理尚不完全清楚。

在这篇文章中，研究人员发现Onconase对恶性间皮瘤细胞的miRNA表达具有普遍下调作用，而对细胞中一些oncomiR（如miR-155和miR-21）的下游靶基因如socs1、pten、pdcd4等肿瘤抑制基因有明显上调作用。

有趣的是，该工作发现Onconase降解miRNA 前体，而对miRNA成熟链无明显作用；与之一致的是，Onconase抑制Dicer对miRNA前体的加工、降低Dicer生产成熟miRNA。进一步的研究发现，Onconase对miRNA前体的切割位点偏好于U-G和U-U。

鉴于miRNA在肿瘤发生发展中的重要作用，这项研究了Onconase抗癌活性的一种新机制，完善了Onconase的抗癌作用机理，为Onconase的更加合理、有效、安全用药提供了科学依据。

豹蛙酶（ranpirnase，商品名为Onconase）是目前全球正在研究的100种新药之一。它是一种抗肿瘤药，属于核糖核酸酶A超家族。它由104个氨基酸残基组成，是已知的胰核糖核酸酶超家族成员中最小的单结构域蛋白。它的核糖核酸酶活性低，细胞毒性较强，在体内外对多种肿瘤细胞具有显著杀伤作用。

（生物通：万纹）

原文标题：

Onconase downregulates microRNA expression through targeting microRNA precursors
 

作者简介：

刘默芳

研究方向
非编码RNA的功能、作用机制及应用

研发课题内容简介
非编码RNA是后基因组时代的重大科学问题。21世纪以来，先后在动物、植物、病毒等生物中发现了miRNA、piRNA、rasiRNA等小分子非编码RNA，它们影响异染色质形成，在表观遗传水平、转录水平、转录后水平，负调控基因表达，组成了细胞中的RNA调控网络，参与几乎所有生命进程的调控，控制生物体的生长发育和增殖，并与多种人类重大疾病的发生直接相关。非编码调控RNA已成为当前生命科学研究的热点和迅速发展的生物学前沿，其应用研究也正在蓬勃开展。本课题组主要的研发课题内容是：

1． 非编码RNA研究技术开发和非编码RNA应用研究：该课题主要是建立和发展非编码RNA研究的方法技术，研发应用于生命科学基础研究中的非编码RNA生物学工具和应用于生物医药应用研究中的非编码RNA药靶分子。

2． 非编码RNA的功能研究：该课题主要研究一些疾病状态下，如癌症等，异常表达的非编码RNA的结构和功能，为非编码RNA在临床诊断治疗应用研究提供方法技术。

非编码RNA作用机制研究：该课题主要通过研究非编码RNA与其作用途径中重要功能蛋白的相互作用，探索非编码RNA的作用机制，为非编码RNA的应用研究提供理论基础。