厦大Plos ONE解析雷公藤分子作用机制

　　

生物通报道  近日来自厦门大学药学院的研究人员在新研究中从传统中草药雷公藤分离出活性成分雷公藤甲素（triptolide），并在体内外实验中证实其可以调控tRXRα介导的癌细胞存活信号通路。相关研究论文发布在《Plos ONE》杂志上。

厦门大学的曾锦章教授和张晓坤教授为这篇文章的共同通讯作者。陆娜和刘金星两位硕士研究生是该文章的共同第一作者。

从天然产物中寻找抗肿瘤活性成分是发展抗肿瘤药物的重要策略之一，雷公藤是我国一种资源比较丰富的传统中草药，其结构多样的有效成分具有明显的抗炎、免疫抑制和抗肿瘤等作用，是开发治疗药物的一个宝藏，但雷公藤具有很大的毒性，分子靶点和作用机制不清楚，是迄今制约雷公藤发展成真正治疗药物的关键。

在这篇文章中，研究人员从中药雷公藤中分离出活性成分雷公藤甲素，并证实其调控了tRXRα介导的癌细胞存活信号通路。研究结果显示雷公藤甲素依赖于细胞内的tRXRα表达水平强有力地诱导了癌细胞凋亡，证实了tRXRα是雷公藤甲素一个重要的细胞内靶点。

tRXRα是核受体视黄醇X受体-α（RXRα）的一种在其N-端截短的突变体，普遍存在于各种肿瘤组织中，与其全长RXRα主要定位于细胞核不同，tRXRα通常转位于细胞质，通过与p85相互作用激活PI3K/AKT信号转导通路，是肿瘤微环境中大量表达的肿瘤坏死因子TNFα所依赖的生存通道，tRXRα的高度表达对于肿瘤的生长有重要的促进作用。

研究人员证实雷公藤甲素选择性地诱导了tRXRα降解，并抑制了tRXRα依赖的AKT活性，但却没有影响全长的RXRα。研究人员还证实雷公藤甲素靶向tRXRα强有力地激活了TNFα死亡信号，并促进了其他化疗的抗癌活性。

新研究确定了雷公藤甲素是tRXRα依赖的存活信号通路的一个新的调控物质，从而提供了关于雷公藤甲素作用诱导癌细胞凋亡机制的新见解。雷公藤甲素代表了具有不良副效应的传统中草药天然产物最有希望的一个治疗先导物。新研究发现为开发出用于癌症治疗的改良雷公藤甲素类似物提供了分子基础和新方向。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Antagonist Effect of Triptolide on AKT Activation by Truncated Retinoid X Receptor-alpha

We screened a natural product library for tRXRα targeting leads and identified that triptolide, an active component isolated from traditional Chinese herb Trypterygium wilfordii Hook F, could modulate tRXRα-mediated cancer cell survival pathway in vitro and in animals. Our results reveal that triptolide strongly induces cancer cell apoptosis dependent on intracellular tRXRα expression levels, demonstrating that tRXRα serves as an important intracellular target of triptolide. We show that triptolide selectively induces tRXRα degradation and inhibits tRXRα-dependent AKT activity without affecting the full-length RXRα……

作者简介：

曾锦章

博士，教授，博士生导师，厦门大学药学院副院长

1989年毕业于第一军医大学医疗系本科，并于1995和1998年分别获医学硕士和博士学位；1998-2005第二军医大学东方肝胆外科医院国际合作生物信号转导研究中心工作；2006-2007在美国Burnham医学研究所工作；2007到厦门大学生物医学研究院组建癌症研究中心，并短期内迅速取得良好的成绩。先后在Cancer Cell, Cancer Res, Oncogene, FASEB J, PLoS ONE, Carcinogenesis, J. Biol. Chem和Expert Opin Ther Targets等主流杂志发表研究论文，获专利授权4项，获上海市医学科技奖一等奖和上海市科技进步奖二等奖各1项，是国家自然科学基金评审专家，Cancer Res, Carcinogenesis, Biochemical Pharmacology, BMC Cancer和Acta Pharmacologica Sinica等杂志资深审稿人 (Peer Reviewer)。近年，主持了包括国家高技术研究发展计划（国家863项目, 2007AA09Z404）、国家自然科学基金（30971445、30070833 和 30070345）、国家自然科学基金与香港研究资助局联合科研基金（30931160431；N_HKU 735/09）、国家自然科学基金重大研究计划（合作申请）、福建省重点项目（2007I0023 和 2008Y0062）、福建省自然科学基金项目（2009J01198）等十余项科研项目。

主要研究领域:
主要从事肿瘤信号转导和抗癌药物的研究工作，稍早期主要开展肝癌相关基因的克隆、鉴定、功能研究，以发现肝癌新的分子标志物，近年来主要研究核受体在调控细胞生长、凋亡、代谢和免疫中的作用，研究其信号转导调控机制，以鉴定新的治疗靶点，并籍此新的信号转导的理解，对可能的治疗药物进行改进与优化。

张晓坤

博士、教授，博士生导师，生物医学研究院院长，****讲座教授，兼任美国加利福尼亚州Burnham研究所教授，中国科学院上海生命科学研究院客座教授。入选2008年第一批“****”,2010年入选福建省引进高层次创业创新人才。他于1982年毕业于厦门大学生物学系，1982-1984年任厦门大学生物系研究助理，1989年获美国佛蒙特州大学生物化学博士学位，1989-1992年 美国加利福尼亚州Burnham学院跟随Magnus Pfahl博士开展博士后的工作，1992-1993年在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院任研究助理，1993开始在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院组建自己的实验室，任助理教授（assistant professor），1999-2005年在美国加利福尼亚州拉霍亚Burnham学院任副教授，2006年升任教授。他于1984-1986获中国政府奖学金，1988年获美国 Cathy(凯茜)综合医院奖（Cathy General Hospital Award），1990-1992年获得博士后奖学金，1993-1994年获得Concern Foundation Award，1999年其专利药Targretin被FDA批准应用于皮肤癌治疗，2001年获得“杰出原创奖”（Wonderful Original Work）。

张晓坤教授长期从事核受体的基础研究和应用，主要集中于维生素A、视黄醇类化合物和衍生物的抗癌作用，以及凋亡信号转导通路的研究。他在Cell、Nature、Science等国际核心期刊发表100余篇具有重要创见的研究论文。过去十余年，他在美国承担了十余项科研项目，包括美国国立卫生院、美国军队和加州政府资助的癌症研究项目。他在美国获得9项发明专利，在中国申请发明专利1项，其中有些已转化成有效的抗癌药物，如其专利药Targretin是世界上第一个针对RXR开发出来的药物，已被FDA批准应用于皮肤癌治疗，并在临床上广泛使用。近年，Targretin在临床上被证明对肺癌（III期临床）和乳腺癌（II期临床）也有很好的治疗效果。