Nature子刊：人类遗传学疾病的突破性研究

新加坡的科学家发现Hamamy综合症的致病基因,研究指出该疾病的遗传缺陷是IRX5基因上的突变。这是首次在人体内发现IRX5（及IRX5基因家族）的突变。他们的这一突破性研究发表在Nature Genetics上。

　　

生物通报道：新加坡A*STAR医学生物学研究所（IMB）的科学家与其他国家科学家合作发现了Hamamy综合症的致病基因。他们的这一突破性研究发表在Nature Genetics上。这项研究使人们对心脏病、骨质疏松症、血液病、可能性不孕等常见病有了更深入的了解。

 

Hamamy是一种罕见的遗传疾病，表现为面部特征畸形（Annex A）以及心脏、骨骼、血液、和生殖细胞的缺陷。该疾病的确切诱因此前还未知。日前由IMB科学家领导的研究团队指出该疾病的遗传缺陷是IRX5基因上的突变。

 

这是首次在人体内发现IRX5（及IRX5基因家族）的突变。IRX5是一类在动物体内高度保守的转录因子，该基因不仅出现在人体内，同样也出现在小鼠、鱼、青蛙、果蝇甚至蠕虫体内。研究青蛙模型显示， Irx5在头和生殖腺形成的胚胎发育中协调细胞活动。

 

研究人员通过纯合子定位homozygosity mapping和位点重测序locus resequencing发现，IRX5转录因子同源异型结构域（homeodomain）的突变引起隐性先天遗传缺陷，会影响面部、脑、血液、心脏、骨骼和生殖腺发育。研究者在体内模型Xenopus laevis胚胎中发现Irx5通过抑制Sdf1调节腮弧和生殖腺内的祖细胞（progenitor cell）迁移。研究进一步发现Irx5的转录控制由两个GATA锌指结构蛋白（GATA3 和 TRPS1）直接互作调节。该研究说明IRX在胚胎发育和内稳态维持过程中，调节与多种器官发育相关的关键信号分子。

 

该文章第一作者，IMB的博士毕业生Carine Bonnard说，“由于Hamamy综合征在新生婴儿和成人中引发多种症状，这表明IRX5对子宫中的发育过程和成人体内多种器官功能都非常重要。例如，Hamamy综合症患者无法自眼中排出泪水，并且随着年龄增长他们将会经历反复骨折（Annex A）或进行性近视progressive myopia。该致病基因的发现，将会促进对Irx基因家族功能的研究，并能增进我们对人类健康（如骨稳态bone homeostasis或生殖细胞形成gamete formation）的了解。”

 

“我们相信这项研究能为在世界范围内影响数百万人的一些常见病（如骨质疏松、心脏病、贫血等）的治疗带来新启发，”IMB首席资深研究员Bruno Reversade医生说。“为何不同种族的人类拥有各自显著的面部特征，而这些特征是如何植入我们基因组的，我们的研究也为理解这些进化问题提供了回答框架。在进化过程中，IRX基因的微小变化都会引起我们视觉印象上的改变，甚至引起我们在大象、鲸鱼、龟或青蛙身上观察到的显著特征变化。”

 

世界上只有极少数人被诊断为Hamamy综合症，使其成为一种罕见的遗传学疾病。而罕见的遗传疾病通常由单个基因的突变引起，这为更好地理解常见疾病机理提供了独特的机遇。这些“自然”实验与精心控制的基因敲除动物实验类似，能用以分析单个基因的功能并能使研究者更深入了解人类健康相关因素。

 

IMB的执行理事Birgitte Lane教授说，“理解人体功能的多种路径是研发新治疗方法的基础。这是一项重要的研究，我相信它能促进研究者对大量常见病临床和遗传学的了解，从而引起世界各国科学家和临床医生的强烈兴趣。”

 

（生物通编辑：叶予）

 

生物通推荐原文摘要：

Mutations in IRX5 impair craniofacial development and germ cell migration via SDF1

Using homozygosity mapping and locus resequencing, we found that alterations in the homeodomain of the IRX5 transcription factor cause a recessive congenital disorder affecting face, brain, blood, heart, bone and gonad development. We found through in vivo modeling in Xenopus laevis embryos that Irx5 modulates the migration of progenitor cell populations in branchial arches and gonads by repressing Sdf1. We further found that transcriptional control by Irx5 is modulated by direct protein-protein interaction with two GATA zinc-finger proteins, GATA3 and TRPS1; disruptions of these proteins also cause craniofacial dysmorphisms. Our findings suggest that IRX proteins integrate combinatorial transcriptional inputs to regulate key signaling molecules involved in the ontogeny of multiple organs during embryogenesis and homeostasis.