管敏鑫教授参与发表Cell，Hum Mutat文章

　　

生物通报道：现任浙江大学生命科学学院院长的管敏鑫教授长期从事线粒体遗传学和母系遗传病致病机制研究，是国际上该领域的知名专家。近期其研究组接连获得新发现——揭示中国人群母系遗传性高血压发病机制，以及发现DNA突变开启细胞程序性死亡，这些成果分别公布在国际期刊Human Mutation，以及Cell杂志上。

在第一篇题为“Mitochondrial tRNA mutations are associated with maternally inherited hypertension in two Han Chinese pedigrees”的文章中，研究人员诠释了中国人群母系遗传性高血压发病机制，为高血压的早期诊断、预防和治疗干预提供了新的理论依据。

原发性高血压呈母系遗传，是由线粒体转运RNA基因变异所致。这种基因突变造成线粒体功能障碍，自由基产量提高，是造成高血压发病的原因之一。最近几年来，管教授研究团队相继在Circulation Research 和 Hypertension等权威杂志上发表系列文章，诠释了中国人群母系遗传性高血压发病机制，为高血压的早期诊断、预防和治疗干预提供了新的理论依据。

在第二篇题为“Mitochondrial Stress Engages E2F1 Apoptotic Signaling to Cause Deafness”的文章中，管教授参与研究发现线粒体DNA突变能开启一种信号级联放大过程，从而导致细胞程序性死亡，这揭示了母系遗传学耳聋的病理分子途径。

在这篇文章中，研究人员聚焦于一个线粒体DNA突变，这一突变会引起母系遗传学耳聋，这一突变出现在编码线粒体核糖体RNA中的一个基因上，这一基因能编码细胞呼吸所需的蛋白，研究人员发现具有这种突变的细胞系很容易发生细胞死亡，但这种死亡并不是直接由这种突变引发，而是由于这种突变能增强这种RNA正常的化学甲基化修饰。

研究人员之前就发现过这一现象，但是当他们在小鼠中过量表达这种酶，希望能模拟这一突变的作用的时候，惊讶的发现小鼠逐渐失去了其听力，这说明这种疾病也许是由这种线粒体DNA突变引发的。这种新型小鼠模型将有助于解析线粒体疾病病理学的遗传学和环境因素。

研究人员发现病变线粒体的活性氧分子就是这一细胞死亡-诱导基因表达过程中的启动因素，他们进一步通过了这一蛋白的遗传消耗实验，能恢复小鼠正常的听力，证明了这一机理。

这项研究不仅为人类遗传性耳聋研究带来了曙光，而且也为衰老相关的听力缺失，以及其它人类疾病的机理研究提供了重要信息。管敏鑫教授研究组去年也曾在这一方面发表文章，发现了中国大陆一个汉族大家系中存在一种与非综合征性耳聋有关的线粒体基因突变，为耳聋的早期诊断、预防及治疗提供了新理论。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Mitochondrial tRNA mutations are associated with maternally inherited hypertension in two Han Chinese pedigrees

We report here the clinical, genetic, molecular and biochemical evaluations in two Han Chinese families with maternally inherited hypertension. Fourteen of 20 adult matrilineal relatives of these families exhibited a wide range of severity in hypertension, while none of offspring of affected fathers had hypertension. The age-at-onset of hypertension in matrilineal relatives varied from 37 years to 83 years, with an average of 55 and 66 years, respectively. Mutational analysis of their mitochondrial genomes identified the m.4353T>C mutation in the tRNAGln, in conjunction with the known m.593C>T mutation in the tRNAPhe and m.5553C>T mutation in the tRNATrp. Northern analysis revealed that m.4353T>C, m.593C>T and m.5553C>T mutations caused ∼66%, 65% and 12% reductions in the steady-state level of tRNAGln, tRNAPhe and tRNATrp, respectively. An in vivo protein labeling analysis showed ∼35% reduction in the rate of mitochondrial translation in cells carrying these tRNA mutations. Impaired mitochondrial translation is apparently a primary contributor to the reduced rates of overall respiratory capacity, malate/glutamate-promoted respiration, succinate/glycerol-3-phosphate-promoted respiration, or N,N,N′,N′-tetramethyl-p-phenylenediamine/ascorbate-promoted respiration and the increasing level of reactive oxygen species in the cells carrying these mtDNA mutations. These data demonstrate that mitochondrial dysfunction caused by mitochondrial tRNA mutations is associated with essential hypertension in these families.