神经所J Neurosci揭示转录因子调控新作用

　　

生物通报道：来自中科院上海生科院神经所的研究人员发表了题为“c-Maf is required for the development of dorsal horn laminae III/IV neurons and mechanoreceptive DRG axon projections”的文章，发现了转录因子c-Maf能调控脊髓背角及背根神经节中机械感觉神经元的发育，这揭示了c-Maf在脊髓背角III/IV层神经元发育、背根神经节RA LTM的发育及其投射建立中的重要作用。相关成果公布在The Journal of Neuroscience杂志上。

文章的通讯作者是神经所神经发育及其调控机理研究组程乐平研究员，第一作者是博士研究生胡佳和黄天文，其中程乐平研究员曾在美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所从事博士后研究，2005年回国进入上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所。

正常的躯体感觉依赖于外周背根神经节（DRG）及其投射区–脊髓背角神经元间建立精确的连接。机械刺激（包括物体质地、形状、振动及压力等信息）被外周感觉小体中的DRG机械感觉神经元接收，并向中枢投射至脊髓背角的III/IV层及脑形成触压觉。

目前已知一些分子在脊髓背角神经元、感知痛觉及本体感觉的DRG神经元的发育中发挥重要作用。然而，关于参与形成触压觉的脊髓背角III/IV层神经元及DRG中低阈值的机械感觉神经元（low-threshold mechanoreceptor, LTM）的发育，目前的报道还很少。

在这篇文章中，研究人员利用原位杂交及免疫组化染色等技术，发现转录因子c-Maf特异表达在脊髓背角的III/IV层神经元及背根神经节有髓鞘的中大直径神经元中。通过分析敲除小鼠的表型，发现c-Maf 调控脊髓背角III/IV层神经元的发育。

进一步实验表明，c-Maf 基因敲除特异影响表达MafA、Ret及GFRα2的快适应性（rapidly adapting, RA）LTM的发育及其向中枢脊髓背角III/IV层神经元与外周帕西尼氏小体（Pacinian corpuscles）的投射。该研究结果揭示了转录因子c-Maf在脊髓背角III/IV层神经元发育、背根神经节RA LTM的发育及其投射建立中的重要作用。

同期The Journal of Neuroscience杂志还发表了题为“c-Maf Helps Specify RA Afferent Fate（c-Maf 帮助决定RA传入纤维命运）”的点评文章，对这一成果进行了介绍。

程乐平研究组此前还曾在JBC杂志上发表了与另一研究组合作的成果：提出了不同转录因子的时空组合决定Nestin基因表达的新机制，这必将丰富人们对神经前体细胞的生物特性的认识。

（生物通：万纹）

原文摘要：

c-Maf is required for the development of dorsal horn laminae III/IV neurons and mechanoreceptive DRG axon projections

Establishment of proper connectivity between peripheral sensory neurons and their central targets is required for an animal to sense and respond to various external stimuli. Dorsal root ganglion (DRG) neurons convey sensory signals of different modalities via their axon projections to distinct laminae in the dorsal horn of the spinal cord. In this study, we found that c-Maf was expressed predominantly in the interneurons of laminae III/IV, which primarily receive inputs from mechanoreceptive DRG neurons. In the DRG, c-Maf+ neurons also coexpressed neurofilament-200, a marker for the medium- and large-diameter myelinated afferents that transmit non-noxious information. Furthermore, mouse embryos deficient in c-Maf displayed abnormal development of dorsal horn laminae III/IV neurons, as revealed by the marked reduction in the expression of several marker genes for these neurons, including those for transcription factors MafA and Rora, GABAA receptor subunit α5, and neuropeptide cholecystokinin. In addition, among the four major subpopulations of DRG neurons marked by expression of TrkA, TrkB, TrkC, and MafA/GFRα2/Ret, c-Maf was required selectively for the proper differentiation of MafA+/Ret+/GFRα2+ low-threshold mechanoreceptors (LTMs). Last, we found that the central and peripheral projections of mechanoreceptive DRG neurons were compromised in c-Maf deletion mice. Together, our results indicate that c-Maf is required for the proper development of MafA+/Ret+/GFRα2+ LTMs in the DRG, their afferent projections in the dorsal horn and Pacinian corpuscles, as well as neurons in laminae III/IV of the spinal cord.

作者简介：

程乐平

简历：
1994年毕业于中国农业大学生物学院获理学学士学位。2001 年1月毕业于中国科学院生物化学研究所获理学博士学位。2001年2月2002年1月在美国国立卫生研究院(NIH)作博士后研究。2002年2至2004年12月在美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所作博士后研究。2005年1月起，在上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所任研究组长。

正常躯体感觉，如痛、温(冷)、触、压觉等对于动物的生存是非常重要的。它能使动物体感知外界环境，并对环境的变化作出相应的反应。不同的躯体感觉信息，被外周背根神经节(Dorsal root ganglion, DRG)中不同的感受器解读，并经不同的神经通路传递至中枢神经系统的脊髓及脑。 神经递质(Neurotransmitter)是神经系统中信息交流过程的基本物质载体。使用何种神经递质是神经元的基本特性之一。神经元的兴奋性与抑制性是由它分泌的神经递质决定的。动物体神经系统中，谷氨酸(Glutamate)与γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)是最基本的兴奋性与抑制性神经递质。脊髓背角中，谷氨酸能神经元促进感觉信息在神经系统中的传递，而γ-氨基丁酸能神经元则抑制感觉信息的传递。神经元间兴奋性与抑制性的平衡对于动物体的感觉系统行使正常功能是必不可少的。 神经系统发育过程中，神经前体细胞如何选择其兴奋性或抑制性的细胞命运是个非常重要的问题。他们通过分析基因剔除(Knockout)小鼠中兴奋性与抑制性神经元分子标记的表达，鸡胚中目的基因过量表达的功能分析及神经元电信号检测，发现Hox基因家族转录因子Tlx3/Tlx1、Pax2及Lbx1在脊髓背角神经前体细胞选择兴奋性与抑制性神经元命运决定过程中，发挥着非常重要的作用。进一步阐明脊髓背角兴奋性与抑制性神经元发育及病理状况中感觉神经回路异常的分子机制，将有助人们加深对感觉神经系统发育与功能的认识。