Nature子刊： 防止DNA损伤的关键因子

　　

生物通报道  来自圣犹达儿童研究医院的科学家们近日发现了一个在大脑形成早期防止DNA损伤累积中起不可或缺作用的蛋白TopBP1。相关研究论文发布在4月22日的《自然神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上。

研究人员证实在细胞分裂前分子复制过程中发育中的大脑细胞会借助于TopBP1来防止DNA链发生断裂。研究人员还证实大脑发育初期干细胞和称之为祖细胞的未成熟细胞相比于后期的祖细胞对未修复的DNA损伤更加敏感。尽管相比于干细胞，祖细胞发育程度更深一些，但它仍具有能力形成多种特化的神经细胞其中一种类型。

文章的资深作者、圣犹达遗传系成员Peter McKinnon 说：“这种DNA链断裂有很大的可能性生成突变，推动正常细胞向恶性肿瘤转变。当我们在小鼠中选择性敲除TopBP1时，我们观察到的DNA损伤量表明TopBP1有可能是一个肿瘤抑制因子。我们现在正对这一问题进行探究。”

该研究建立在McKinnon对于DNA修复系统的研究兴趣基础上，该DNA修复系统包括了ATM 和 ATR酶，这两种酶与称之为共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia）的一种儿童破坏性癌症倾向神经退行性疾病，以及称之为赛克勒综合征（Seckel syndrome.）的一种神经发育疾病有关。

众所周知TopBP1可激活ATR。在以前的实验室研究中其他的研究人员也认为这种激活使得TopBP1成为了DNA复制和细胞增殖必不可少的条件。然而新研究表明事实并非如此。在研究人员关闭TopBP1基因后胚胎小鼠大脑中的大部分祖细胞仍在不断分裂。

McKinnon 说：“我们发现TopBP1的功能并非是对构建复制机器起至关重要的作用，而是在复制过程中监控DNA损伤，并在发生DNA损伤时采取行动。”这些研究结果为深入了解正常大脑发育、DNA损伤修复机制和癌症生物学提供了新见解。

在这项研究中，研究人员对小鼠发育大脑中不同发育阶段的祖细胞中TopBP1缺失所造成的影响进行了追踪。研究人员发现在早期祖细胞中敲除该蛋白损害最严重。这些快速分化的细胞生成了新一代祖细胞导致与记忆、视觉、运动和感觉相关的皮质发生结构改变。在早期祖细胞中沉默TopBP1，会导致皮质永不发育。而在一两天后敲除负责大脑和神经系统发育的祖细胞中的TopBP1，则呈现出不太严重的缺陷。

这种在缺失TopBP1后生成的祖细胞同样充满了断裂的DNA链。在早期和晚期的祖细胞中，未修复的DNA损伤均可导致激活细胞自杀信号的p53基因开启。

研究人员利用低剂量辐射证实早期祖细胞相比于一两天后生成的祖细胞对DNA链断裂更为敏感。尽管细胞遭受了类似的损伤，在更早期的祖细胞中这种损伤更有可能诱导细胞自杀。“这提高了在出生早期祖细胞中存在不同DNA损伤阈值的可能性，”研究人员说。

McKinnon指出：“这些早期祖细胞生成了可继续构成不同大脑结构的细胞，因此避免这些起始细胞蓝图发生错误非常的重要。这些研究发现表明TopBP1在维持基因组完整性中发挥了关键性的作用。”

TopBP1不仅是一种负责修复损伤DNA链的蛋白，该研究还表明它还发挥了独一无二的功能。当研究人员关闭发育小鼠皮质上的两个关键性因子Lig4和 Xrcc1时，证实它们导致的缺陷远不如TopBP1缺失严重。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Neurogenesis requires TopBP1 to prevent catastrophic replicative DNA damage in early progenitors

The rapid proliferation of progenitors during neurogenesis requires a stringent genomic maintenance program to ensure transmission of genetic fidelity. However the essential factors that govern neural progenitor genome integrity are unknown. Here we report that conditional inactivation of mouse TopBP1, a protein linked to DNA replication, and a key activator of the DNA damage response kinase ATR (ataxia telangiectasia and rad3-related) is critical for maintenance of early-born neural progenitors. During cortical development TopBP1 prevented replication-associated DNA damage in Emx1-progenitors which otherwise resulted in profound tissue ablation. Notably, disrupted neurogenesis in TopBP1-depleted tissues was substantially rescued by inactivation of p53 but not of ATM. Our data establish that TopBP1 is essential for preventing replication-associated DNA strand breaks, but is not essential per se for DNA replication. Thus, TopBP1 is crucial for maintaining genome integrity in the early progenitors that drive neurogenesis.