翁启惠院士获突破性成果 解析20年谜团

　　

生物通报道：来自台湾中研院基因组研究中心，及台湾大学生化科学研究院等处的研究人员发表了题为“Crystal structure of Staphylococcus aureus transglycosylase in complex with a lipid II analog and elucidation of peptidoglycan synthesis mechanism”的文章，破解了困扰科学家们长达二十年的一个谜团——糖基转移酶的结构与作用机制，这对于进一步研发新型抗生素具有重要意义，相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者分别是中研院院长翁启惠教授，以及基因体研究中心副研究员马彻，其中翁启惠教授早年毕业于台湾大学，获得美国麻省理工学院化学博士学位，1994年当选“中央研究院院士”，并曾当选美国艺术与科学院院士及美国国家科学院院士，在专业领域颇具声誉。

在与人类对抗的过程中，病菌往往通过快速变异令药物产生耐药性，令投入临床使用的药物很快失效。目前研发抗生素主要是通过靶向转肽酶（transpeptidase），这是细菌细胞壁上一种主要组成成分，对于细菌的存活至关重要。针对转肽酶的抗生素中最著名的就是青霉素了。

但是近年来，糖基转移酶变异，以及其它改变都导致了耐药性细菌的出现。而另外一种细菌细胞壁酶：糖基转移酶（transpeptidase）则至今没有针对性的抗生素。

研究人员通过分析几种耐药性细菌，发现其糖基转移酶并没有发生遗传突变，这说明这是针对糖基转移酶的新型药物也许是未来发展的方向。

然而知道这一点容易，研发相应的药物却很难，二十年来科学家们都聚焦于这一领域，但是未有突破性进展。在这篇文章中，研究人员则利用X射线结晶方法，清晰解构出金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）细胞壁上糖基转移酶，以及其作用底物：lipid II 的复合结构。并由此分析了糖基转移酶催化lipid II的机制机理。

这项研究表明未来可以针对阻断糖基转移酶作用的小分子药物，从而研发出新一代抗生素。这无疑对于目前靶向超级细菌等耐药性细菌具有重要意义，因此这项研究引起了各方的关注。

翁启惠院士研究组除了在这一方面取得的成果外，他们也曾研发了全球第一个具治疗效果的乳腺癌疫苗，先前实验证明对末期患者治疗有效性达80%。美食品药物管理局(FDA)与台卫生署已同意近期同步进行第二、第三阶段人体试验，最快三年后上市。翁启惠表示，乳腺癌疫苗第一阶段人体实验达到八成以上的有效性，即十位受测乳腺癌患者施打该疫苗后，可有效杀死癌细胞，且追踪五年后，乳腺癌复发人数只有两位。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Crystal structure of Staphylococcus aureus transglycosylase in complex with a lipid II analog and elucidation of peptidoglycan synthesis mechanism

Bacterial transpeptidase and transglycosylase on the surface are essential for cell wall synthesis, and many antibiotics have been developed to target the transpeptidase; however, the problem of antibiotic resistance has arisen and caused a major threat in bacterial infection. The transglycosylase has been considered to be another excellent target, but no antibiotics have been developed to target this enzyme. Here, we determined the crystal structure of the Staphylococcus aureus membrane-bound transglycosylase, monofunctional glycosyltransferase, in complex with a lipid II analog to 2.3 Å resolution. Our results showed that the lipid II-contacting residues are not only conserved in WT and drug-resistant bacteria but also significant in enzymatic activity. Mechanistically, we proposed that K140 and R148 in the donor site, instead of the previously proposed E156, are used to stabilize the pyrophosphate-leaving group of lipid II, and E100 in the acceptor site acts as general base for the 4-OH of GlcNAc to facilitate the transglycosylation reaction. This mechanism, further supported by mutagenesis study and the structure of monofunctional glycosyltransferase in complex with moenomycin in the donor site, provides a direction for antibacterial drugs design.