Cell：解析细胞的防御系统

　　

生物通报道  近期来自麻省总医院的研究小组在新研究中发现动物利用了一个我们从前未知的系统对病原体及毒素进行检测并作出响应。并证实破坏动物细胞这一系统的核心功能将引发免疫和解毒反应，以及行为改变。研究论文发表在4月13日《细胞》（Cell）杂志上。

论文的资深作者、麻省总医院分子生物学系Gary Ruvkun 博士说：“通过这一新发现的系统来观察大量的疾病将最终使我们对毒素和细菌的异常应答导致的疾病进行重新解读。尽管这些初步研究是在线虫中完成，我们已经确定大量的调控因子也同样存在于人类中。”

在这篇文章中，Ruvkun实验室的研究人员Justine Melo博士借助RNA干扰发现参与细胞核心功能（包括mRNA在核糖体上翻译为蛋白质，或线粒体能量生成）的细胞元件失活不仅可导致线虫生长和生殖终止，还可诱导动物远离它们喜欢的大肠杆菌。这些失活的元件中有几个已知是一些细菌和真菌生成的化学或蛋白毒素的靶标。Melo 和 Ruvkun证实当使线虫接触到添加有几种天然化学毒素的大肠杆菌时，线虫也会表现出相同的厌恶行为。

Melo和 Ruvkun在随后的实验中证实这些核心细胞元件的失活诱导了一些已知参与先天免疫系统特异性毒素和病原体免疫应答的基因的表达，甚至在没有毒素或病原体存在的时候。研究人员认为观察到的这种线虫行为反应与其他动物在感觉不适时（无论食物是否是疾病之源）的不思饮食非常相似。他们指出这个重要细胞监控系统不只会对存在的毒素，还会广泛地对毒素生成的基本活动紊乱作出应答，从而抵御从前未曾遇到的病原体，直接监控这些核心元件可使得对未知的毒素作出早期检测和应答。

科学家们预言动物免疫系统会对细菌的毒素效应作出应答，已有一段相当长的时间。然而却缺乏足够的实验数据来支持这一假说。新研究清楚地显示线虫可以检测到蛋白质合成的紊乱，引起强烈的免疫反应，这与它们是否受到病原体攻击无关。

Ruvkun指出一些对病原体和毒素作出应答的遗传信号有可能在许多人类疾病中也非常重要。对病原体生成毒素应答的个体差异可用来解释失控的炎症、败血症导致的器官衰竭和中毒性休克。开发靶向这一信号通路的药物有可能帮助对抗这些潜在的致命性的反应。此外，这些信号的激活也有可能是恶心的潜在机制。恶心是药物开发和当前临床治疗例如化疗药物存在的一个重要问题。

 “遗传分析毒素检测和信号生成的机制或可在线虫和人类中鉴别出新的内分泌信号通路。进一步的研究或揭示这些内分泌信号与人类药物反应的相关机制。此外，鉴别这些厌恶行为的遗传元件将引导我们去发现不适背后的内分泌机制，并找到新的方法去舒缓这种普遍的反应，”Ruvkun说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Inactivation of Conserved C. elegans Genes Engages Pathogen- and Xenobiotic-Associated Defenses.Cell, Volume 149, Issue 2, 452-466, 13 April 2012 doi:10.1016/j.cell.2012.02.050

The nematode C. elegans is attracted to nutritious bacteria and is repelled by pathogens and toxins. Here we show that RNAi and toxin-mediated disruption of core cellular activities, including translation, respiration, and protein turnover, stimulate behavioral avoidance of normally attractive bacteria. RNAi of these and other essential processes induces expression of detoxification and innate immune effectors, even in the absence of toxins or pathogens. Disruption of core processes in non-neuronal tissues was sufficient to stimulate aversion behavior, revealing a neuroendocrine axis of control that additionally required serotonergic and Jnk kinase signaling pathways. We propose that surveillance pathways overseeing core cellular activities allow animals to detect invading pathogens that deploy toxins and virulence factors to undermine vital host functions. Variation in cellular surveillance and endocrine pathways controlling behavior, detoxification, and immunity selected by past toxin or microbial interactions could underlie aberrant responses to foods, medicines, and microbes.