Cell：外在，内在因素共同调控神经发展

华裔夫妻最新Cell解析内外在因素的协同作用

　　

生物通报道：来自约翰霍普金斯大学医学院的宋红军（Hongjun Song）和明国丽（Guo-Li Ming，音译）研究组发表了题为“Interplay between DISC1 and GABA Signaling Regulates Neurogenesis in Mice and Risk for Schizophrenia”的文章，揭示了新生神经细胞如何受到DISC1的调控，从而解析了外在刺激，与内在因素如何相互作用调控神经发育的，这将有助于更深入的分析神经系统的发展过程。这一研究成果公布在3月2日Cell杂志上。

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领导这一研究的是宋红军和明国丽夫妻，他们早在北京大学读书的时候就已经相恋了，现在在事业上两人又相辅相成，共同在神经科学研究方面取得了一个又一个的成就。宋红军教授近年来也回国支持国内科学研究，今年清华大学干细胞与再生医学中心成立，他与美国Stowers研究所的解亭教授就共同为这一中心牵头组建了一支杰出青年科学家核心团队。

这项最新研究主要围绕Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1)这一蛋白展开，DISC蛋白其实早在两年前就是这两位科学家的研究对象了，这两位科学家2007年发现了精神分裂症和其他情绪障碍的一个重要风险因子在正常成熟大脑中的作用。这种基因就是disc1（编码DISC1蛋白），它编码一种在成熟大脑中充当新生神经细胞的一类“音乐指挥棒（musical conductor）”，指导新细胞达到适当的位置，以使它们能够完美地整合进我们复杂的神经系统中。如果DISC1蛋白不能正常工作，那么新的神经元就会无法融入神经系统“大家庭”。

在最新这篇文章中，研究人员解析了外在刺激，与内在因素，比如DISC1蛋白，如何相互作用，调控哺乳动物大脑连续的神经反应的。他们发现在成体海马神经发育过程中，通过DISC1蛋白对新生神经细胞树突发育的调控作用，需要一种神经递质：GABA诱导的，以及NKCC1介导的去极化过程，后者聚集在AKT-mTOR途径上。

而如果GABA诱导的去极化转换成极化，那么DISC1就不能调控早期产后海马神经发展。研究人员还发现如果延长GABA诱导的去极化，或者母爱剥夺胁迫的时间，就能恢复早期产后海马神经发展过程中，依赖于DISC1的树突调控（mTOR途径）。而且在两个独立的对照研究中，DISC1与NKCC1被证实能相互作用，影响精神分裂症的患病风险。

这项研究揭示了内在因子DISC1与外在GABA信号，这两个精神分裂症易感途径，在调控神经发展过程中之间的相互作用，并指出了发育速度与经验在神经细胞发育易感基因影响与神经失序症患病率方面的重要作用。

精神分裂症（schizophrenia）是一组病因未明的精神疾病，具有思维、情感、行为等多方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征。许多名人都罹患有精神分裂症，比如诺贝尔奖得主约翰奈许（电影《美丽心灵》原型），林肯的妻子玛丽托德林肯等。在中国，成年人口中的终生患病率为1%左右。1993年全国流调资料显示精神分裂症的终生患病率为6.55‰，患病率均与家庭经济水平呈负相关。我国目前有近600万人罹患精神分裂症。（生物通：张迪）

原文摘要：

Interplay between DISC1 and GABA Signaling Regulates Neurogenesis in Mice and Risk for Schizophrenia

How extrinsic stimuli and intrinsic factors interact to regulate continuous neurogenesis in the postnatal mammalian brain is unknown. Here we show that regulation of dendritic development of newborn neurons by Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) during adult hippocampal neurogenesis requires neurotransmitter GABA-induced, NKCC1-dependent depolarization through a convergence onto the AKT-mTOR pathway. In contrast, DISC1 fails to modulate early-postnatal hippocampal neurogenesis when conversion of GABA-induced depolarization to hyperpolarization is accelerated. Extending the period of GABA-induced depolarization or maternal deprivation stress restores DISC1-dependent dendritic regulation through mTOR pathway during early-postnatal hippocampal neurogenesis. Furthermore, DISC1 and NKCC1 interact epistatically to affect risk for schizophrenia in two independent case control studies. Our study uncovers an interplay between intrinsic DISC1 and extrinsic GABA signaling, two schizophrenia susceptibility pathways, in controlling neurogenesis and suggests critical roles of developmental tempo and experience in manifesting the impact of susceptibility genes on neuronal development and risk for mental disorders.