Nature子刊：开创性药物技术平台

　　

生物通报道  来自迈阿密大学米勒医学院科学家领导的一个研究小组近日成功构建出了一个开创性新药物技术平台可帮助提高体内的蛋白质水平。这项新发明有可能开启治疗由于缺乏某些特异蛋白而导致的大量严重疾病的新纪元。相关研究论文在线发表在3月25日的《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上。

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领导这一研究的是迈阿密大学米勒医学院精神病学和行为科学教授、创新治疗中心副院长Claes Wahlestedt,。Wahlestedt以其在表观遗传学和新药治疗方面的研究而闻名于世。其新药治疗疾病的研究方向包括自闭症、阿尔茨海默氏症、精神分裂症、抑郁症、成瘾、帕金森氏病和癌症。

该研究被认为是一个突破性的成果，因为这一新药物发现平台可使得研究人员诱导机体上调基因表达促使抵御某些疾病所必需的蛋白质的合成增高。该方法提供了一种有可能替代药物治疗标准模式（通常或是促进或是抑制基因或蛋白）的新策略。

“我们发现了一种新方法刺激机体自身生成可能有助于预防多种疾病的治疗蛋白，”Wahlestedt说。

尽管目前有大量的现代方法用于药物治疗，包括RNA干扰(RNAi)抑制基因表达，然而当机体因缺乏某个关键基因产物而导致疾病时，科学家们却找不到多少简单而合理的药物途径来上调基因表达。旨在替换无功能基因的一种治疗方法——基因治疗被证实在某些情况下存在困难，并有潜在的危险。

Wahlestedt和研究团队开发的这种新策略是利用称之为寡核苷酸的已知药物分子来抑制正常情况下充当基因“刹车”的天然分子。由此让“刹车”以一种可逆的方式每次“释放”一个基因，使得对患者给予精确的药物治疗变为可能。

尽管这种新方法可以适用于大量基因，目前发布的研究还主要集中在上调脑源性神经营养因子（BDNF）基因上。BDNF对神经生长、成熟、分化和维持至关重要，提高BDNF的水平被认为有益于治疗包括阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏舞蹈症、Rett综合症和抑郁症等多种人类疾病。该研究证实利用新技术使得动物模型大脑的BDNF水平得到了上调。

迈阿密大学米勒医学院精神病学和行为科学助理教授Mohammad Ali Faghihi 说：“新技术可上调天然环境中内源性的功能蛋白（能够适当的翻译后修饰进行正确折叠）的水平，相比给予重组蛋白或病毒载体支持蛋白表达更有优势。这一技术有可能成为医疗研究的一项重大进展，因为大量的疾病都可以通过提高机体内蛋白质的利用率来获得治疗。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Inhibition of natural antisense transcripts in vivo results in gene-specific transcriptional upregulation

The ability to specifically upregulate genes in vivo holds great therapeutic promise. Here we show that inhibition or degradation of natural antisense transcripts (NATs) by single-stranded oligonucleotides or siRNAs can transiently and reversibly upregulate locus-specific gene expression. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is normally repressed by a conserved noncoding antisense RNA transcript, BDNF-AS. Inhibition of this transcript upregulates BDNF mRNA by two- to sevenfold, alters chromatin marks at the BDNF locus, leads to increased protein levels and induces neuronal outgrowth and differentiation both in vitro and in vivo. We also show that inhibition of NATs leads to increases in glial-derived neurotrophic factor (GDNF) and ephrin receptor B2 (EPHB2) mRNA. Our data suggest that pharmacological approaches targeting NATs can confer locus-specific gene upregulation effects.