Science医学周刊：预测药物副作用的新技术

　　

生物通报道  来自美国的科学家们开发了一种新数学方法，通过检索大量的药物互作信息揭示了联合用药可能导致的成千上万的从前未知的副作用。这一研究工作在线发表在3月14日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

每年报告到美国食品药品监督管理局（FDA）的药物“不良事件”成千上万，新研究为我们提供了理清千头万绪的途径。“它标志朝建立完整药物间相互作用目录的方向迈出了重要的一步，”该研究的主要作者、斯坦福大学生物工程学家Russ Altman说。

尽管研究人员常常会设计临床试验来检测药物的效应，评估药物的安全性，然而即便是药物审批开展的后期大规模临床试验也不足以发现全部的药物相互作用。此外，临床试验常常在控制条件下开展，利用精确定义的标准来确定适合参与研究患者，包括其他一些他们应该具备的条件，以及在试验中哪些药物可以与试验药物一起服用。

北卡罗莱纳大学药物安全科学研究所主管Paul Watkins （未参与该研究）说：“即便你在临床试验中证实一种药物是安全的，也并不意味着它在现实中真的安全。这种方法提供了一条极好的途径在药物一旦获得批准后快速评估现实中药物的安全性。”

Altman和同事们长期致力于研究药物间的相互作用以了解个体基因对于他们药物应答的影响。Altman说要达到这一目的，他们必须首先了解药物反应分子机制。

Altman 说：“不良事件为了解这些药物在机体内的作用提供了非常有价值的线索。它们能告诉你这些药物还涉及到了细胞内的其他信号通路。”

然而众周所知关于药物不良事件的报告很容易出现偏差。例如降胆固醇药物更多的是老年患者服用，这些患者患有的一些与衰老相关的疾病例如心脏病发作常常被错误地与药物的副作用联系起来。

Altman和同事们采用了一种有时用于观测临床试验中的方法来减少了这种偏差。他们开发了一种算法可将来自每个药物治疗患者的数据和未接受该药物治疗的对照患者的数据相匹配。这种方法自动矫正了几种已知的性别、年龄和疾病等相关的偏差来源。

该研究小组利用这种方法编写了一个包含1332种药物及潜在副作用的数据库。这一算法发现了每种药物平均存在的329种从前未知的不良反应，远远超过了大部分药物标签上所列的平均69种副作用。

双重困扰

该研究小组还编写了另外一个类似的检测配对药物相互作用的数据库，表明相比于单独用药，联合用药会产生许多潜在的副作用。其中最引人关注的一种效应就是当将一种治疗高血压和水肿的利尿剂thiazides与一类治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合使用时，相比于单独用药更有可能导致患者QT间期延长，增高心律不齐和猝死的风险。

搜索来自斯坦福大学医院的电子病历证实了这两类药物之间的关系，揭示联合用药将导致QT间期延长的几率增高1.5倍。Altman说下一步它们将进一步检测这一研究发现，可通过临床试验检测患者联合用药情况，监控他们的QT间期。

对于Altman和他的研究小组揭示的成千上万中潜在副作用，药物监管人员应该做些什么呢？Watkins说这是个复杂的问题。监控人员将不得不将替代疗法的有效性及副作用的强度和严重度等因素考虑进来。

作为FDA科学委员会顾问，Altman说他计划将研究结果呈报给该机构。Altman表示新技术可与FDA原有的药物监测程序共同使用以帮助消除偏差。然而他也指出这一任务的艰巨性。“我们才刚放发布了一个超过1万个药物不良事件的数据库。我并不指望FDA能够全盘考虑这些结果，并将它们添加到每个药物标签中。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Data-Driven Prediction of Drug Effects and Interactions

Adverse drug events remain a leading cause of morbidity and mortality around the world. Many adverse events are not detected during clinical trials before a drug receives approval for use in the clinic. Fortunately, as part of postmarketing surveillance, regulatory agencies and other institutions maintain large collections of adverse event reports, and these databases present an opportunity to study drug effects from patient population data. However, confounding factors such as concomitant medications, patient demographics, patient medical histories, and reasons for prescribing a drug often are uncharacterized in spontaneous reporting systems, and these omissions can limit the use of quantitative signal detection methods used in the analysis of such data. Here, we present an adaptive data-driven approach for correcting these factors in cases for which the covariates are unknown or unmeasured and combine this approach with existing methods to improve analyses of drug effects using three test data sets. We also present a comprehensive database of drug effects (Offsides) and a database of drug-drug interaction side effects (Twosides). To demonstrate the biological use of these new resources, we used them to identify drug targets, predict drug indications, and discover drug class interactions. We then corroborated 47 (P < 0.0001) of the drug class interactions using an independent analysis of electronic medical records. Our analysis suggests that combined treatment with selective serotonin reuptake inhibitors and thiazides is associated with significantly increased incidence of prolonged QT intervals. We conclude that confounding effects from covariates in observational clinical data can be controlled in data analyses and thus improve the detection and prediction of adverse drug effects and interactions.