Neuron：EPAC突变影响大脑认知和社交能力

华中科技大学最新Neuron文章

　　

生物通报道：来自华中科技大学同济医学院，美国路易斯安那州立大学等处的研究人员发表了题为“EPAC Null Mutation Impairs Learning and Social Interactions via Aberrant Regulation of miR-124 and Zif268 Translation”的文章，揭示了EPAC无效突变对于大脑认知和社交能力的影响，并从中分析了具体的作用途径，这将有助于科学家们更深入的了解大脑认知和社交能力的作用分子机制。相关成果公布在Cell出版社旗下Neuron杂志上。

文章的通讯作者分别是华中科技大学全职****特聘教授鲁友明教授、****王建枝教授，教育部新世纪优秀人才朱铃强副教授。文章的共同第一作者是杨莹博士、舒晓刚博士和刘丹博士。

EPAC蛋白是鸟嘌呤核苷酸关键转换因子，能作为环磷腺苷(cAMP)的细胞内受体。编码EPAC蛋白的基因有两个突变：EPAC1和EPAC2，这两个突变基因在大脑中广泛表达，但是其在大脑中的功能至今还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员采用了基因敲除技术，实现小鼠前脑遗传性缺失EPAC1基因，或者EPAC2基因，以及两种基因同时缺失，结果发现EPAC无效突变（完全丧失基因功能的突变，生物通注）会损害长时程增强效应（LTP），而且这种损伤与几种空间认知，和社会交流能力方面的缺陷并存，研究人员还证明这种突变也能直接介导miR-124转录，和转录因子Zif268翻译。

进一步研究发现，敲除miR-124能恢复Zif268的作用，因此可以逆转EPAC缺陷表型造成的影响，而miR-124表达，或者Zif268的敲除则会造成与EPAC无效突变同样的影响。

因此研究人员认为EPAC蛋白能调控大脑空间认知和社交能力中miR-124的转录。这将有助于科学家们更深入的了解大脑认知和社交能力的作用分子机制。

揭示脑的高级功能的奥秘是现代科学面临的最大挑战之一。鉴于其理论意义和应用前景的重要性，脑的高级功能研究无疑在本世纪将成为科学技术发展最重要的生长点之一。

迄今我们对脑的复杂高级认知功能的了解尚处在初始阶段，目前国内外不少重点实验室都在致力于这方面的研究，比如来自日本的科学家近期发现Taurus蛋白大量存在于中枢神经细胞中，是构成脑神经网络的神经轴突发挥功能所必需的蛋白质。如果这种蛋白发生变异，在细胞内形成不溶的凝集，轴突运输就会受阻，导致神经细胞死亡。与这种蛋白相关的疾病统称“Taurus蛋白病”，常见的有阿尔茨海默氏症等。

这些研究成果将推动我们对于大脑认知能力的深入理解，也将有助于解析认知病症相关的一些疾病的机理。（生物通：万纹）

原文摘要：

EPAC Null Mutation Impairs Learning and Social Interactions via Aberrant Regulation of miR-124 and Zif268 Translation

EPAC proteins are the guanine nucleotide exchange factors that act as the intracellular receptors for cyclic AMP. Two variants of EPAC genes including EPAC1 and EPAC2 are cloned and are widely expressed throughout the brain. But, their functions in the brain remain unknown. Here, we genetically delete EPAC1 (EPAC1/), EPAC2 (EPAC2/), or both EPAC1 and EPAC2 genes (EPAC/) in the forebrain of mice. We show that EPAC null mutation impairs long-term potentiation (LTP) and that this impairment is paralleled with the severe deficits in spatial learning and social interactions and is mediated in a direct manner by miR-124 transcription and Zif268 translation. Knockdown of miR-124 restores Zif268 and hence reverses all aspects of the EPAC/ phenotypes, whereas expression of miR-124 or knockdown of Zif268 reproduces the effects of EPAC null mutation. Thus, EPAC proteins control miR-124 transcription in the brain for processing spatial learning and social interactions.

作者简介：

鲁友明, 国家****特聘教授，华中科技大学同济医学院病理生理学系，博士生导师。长期致力于研究谷氨酸受体、离子通道在突触的生理功能和病理过程如缺血缺氧性脑病、神经退行性疾病中的作用和机制。在国际上首次发现酪氨酸蛋白激酶Src通过调节谷氨酸NMDA受体参与LTP的形成，系列研究成果发表于《Science》和《Neuron》，被引用超过1000次。后续研究进一步揭示了谷氨酸受体在介导神经元变性死亡中的重要作用和机制，研究成果以通讯作者发表于《Nature Neuroscience》，《Cell》和《Neuron》；目前已发表高质量SCI论文50余篇，其中影响因子10分以上的论文（Cell，Science，Nature Neuroscience，Neuron）11篇,在神经科学领域高影响力杂志《Journal of Neuroscience》以第一作者或通讯作者发表论文6篇。获多项美国和加拿大国家科研基金资助。是Nature Neuroscience, Neuron，Journal of Neuroscience等高影响力杂志的审稿人，Molecular Neurobiology杂志的编委,美国NIH,加拿大CIHR等基金评审委员。2009年受聘国家****特聘教授，全职回国工作，并迅速建立了实验室开展神经疾病的分子生物学方面的研究。

王建枝，华中科技大学同济医学院****特聘教授。聘任岗位：病理生理学。博士生导师。

个人简介
　　王建枝，女， 1957年4月生，教授、博士生导师；****特聘教授、国家杰出青年基金获得者、湖北省名师。华中科技大学同济医学院基础医学院副院长、病理生理学系主任；中国老年性痴呆科学家协会副主席；中国病理生理学会常务理事；湖北省暨武汉市病理生理学会理事长。从事医学基础教学和研究工作20余年。

主要学术研究课题
　　1. 神经退行性疾病中神经细胞退行性变性机制的研究，国家自然科学基金重点项目，2005—2007，150万元，主持
　　2. 国家自然科学基金海外青年学者合作研究基金，2004—2006，40万元，主持
　　3. 在神经细胞株复制阿尔茨海默病样神经原纤维退化，国家自然科学基金， 2002-2004 18万元，主持
　　4. 从磷酸化系统失衡研究AD发病机制、早期诊断和防治策略，国家教育部重大项目基金，2001-2004 70万元，主持
　　5. AD患者tau 的糖基化的研究，美国Lee基金会 2001-2006 22万美元，主持
　　6. AD发病机制及防治策略的研究，国家杰出青年科学基金 2000-2003 80万元，主持
　　7. AD发病机制、诊断及防治策略的研究，国家科技部973基金 1999-2003 77 万元，主持

朱铃强
华中科技大学同济医学院病理生理学系副教授，教育部新世纪优秀人才，博士生导师，主持国家自然科学基金青年、面上、重大计划培育项目各一项，美国阿尔茨海默协会新研究员基金一项。