中科院百人博士最新PNAS文章

　　

生物通报道：来自中科院动物所研究员的研究人员以皮肤真菌犬小孢子菌为对象，利用生物信息学和实验生物学方法鉴定了一个新型的真菌来源的防御素（命名为孢子霉素），首次表明皮肤真菌为一种新的抗感染药物资源，为治疗耐药性细菌引起的感染带来了新的希望，这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者与第一作者为动物所研究员朱顺义研究员，朱顺义研究员2004年入选 "****"，主要从事动物毒液生物活性肽的进化和基因组学研究，在国内外核心期刊发表学术论文多篇。

耐药性金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是两种严重影响人类健康的传染性病原微生物。传统抗生素的滥用导致了这些细菌耐药性的增强，从而增加了治疗成本和健康风险。因此，发展新型特效的抗生素药物已迫在眉睫。作为天然免疫效应分子的抗微生物肽为这一挑战带来了新的契机。与传统抗生素相比，抗微生物防御素具有独特的抗菌机理，能够有效延缓细菌耐药性的产生。

在这篇文章中，朱顺义领导的动物天然免疫研究组以皮肤真菌犬小孢子菌为对象，利用生物信息学和实验生物学方法鉴定了一个新型的真菌来源的防御素（命名为孢子霉素），具有广阔的临床应用前景。

研究发现，合成的孢子霉素具有典型的半胱氨酸稳定的alpha-螺旋和beta-片层空间结构。在微摩尔浓度下能够有效抑制铜绿假单胞菌和多种耐药性金黄色葡萄球菌临床分离株的生长。杀菌动力学试验表明，孢子霉素比万古霉素具有更快的杀菌速率。

细胞膜透化测定和电子显微镜观察发现孢子霉素对细菌细胞膜没有影响，但是能够导致菌体内蛋白质样颗粒的沉积。孢子霉素对哺乳动物缺乏毒性且具有极高的血清稳定性。小鼠腹膜炎模型证实该肽能够有效治愈耐甲氧西林金黄色葡萄球菌临床分离株以及铜绿假单孢菌造成的致死性腹腔感染。这项研究首次表明皮肤真菌为一种新的抗感染药物资源，为治疗耐药性细菌引起的感染带来了新的希望。

朱顺义研究组还曾从丽蝇蛹集金小蜂基因组中鉴定了44抗微生物肽新基因，组建了第一个寄生性昆虫抗微生物肽基因蓝图，从而揭示寄生性昆虫如何构建复杂的抗微生物免疫系统。

他们还利用化学合成和遗传重组表达的蛋白，并对其中不同类别的代表性序列进行了结构、功能和进化研究，确定了4个抗微生物肽基因的抗微生物活性，发现γ－core区域是防御肽Navidefensin2-2的抗菌活性表面。这些结果表明，基因重复和功能区域的正选择可能驱动了金小蜂防御肽基因家族的适应性进化。

另外这一研究组还通过比较基因组学的方法，发现与同为膜翅目的意大利蜜蜂（Apis mellifera）相比，金小蜂直系同源的抗微生物肽基因发生了明显的变化。主要表现在基因数量扩张，蛋白质末端延长，功能域的串联重复和融合以及结构多样性改变等。他们发现，基因和外显子重复以及外显子改组是造成这类寄生性昆虫免疫防御分子复杂度增加的最主要原因。（生物通：万纹）

原文摘要：

Dermatophytic defensin with antiinfective potential

Fungi are a newly emerging source of peptide antibiotics with therapeutic potential. Here, we report 17 new fungal defensin-like peptide (fDLP) genes and the detailed characterization of a corresponding synthetic fDLP (micasin) from a dermatophyte in terms of its structure, activity and therapeutic potential. NMR analysis showed that synthetic micasin adopts a “hallmark” cysteine-stablized α-helical and β-sheet fold. It was active on both Gram-positive and Gram-negtive bacteria, and importantly it killed two clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and the opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa at low micromolar concentrations. Micasin killed approximately 100% of treated bacteria within 3 h through a membrane nondisruptive mechanism of action, and showed extremely low hemolysis and high serum stability. Consistent with these functional properties, micasin increases survival in mice infected by the pathogenic bacteria in a peritonitis model. Our work represents a valuable approach to explore novel peptide antibiotics from a large resource of fungal genomes.

作者简介：

朱顺义，男，博士，研究员，博士生导师；中国科学院动物研究所动物天然免疫研究组组长。

2001年4月毕业于武汉大学生物技术系，获理学博士学位。同年到比利时鲁汶大学毒素学实验室从事博士后研究工作，2004年作为中国科学院“****”引进国外杰出人才回国工作，建立“动物天然免疫研究组”。2005年获“****”择优支持。现为中国昆虫学会理事、中国科学院动物研究所计算与进化生物学研究中心会员、中国科学院动物研究所学术委员会委员。国际杂志Bioinformatics & Biology Insights和The Open Toxinology Journal以及国内杂志《昆虫学报》和《应用昆虫学报》编委。长期围绕在动物捕食和免疫防御过程中起关键作用的生物活性肽进行研究，取得了如下学术成绩：（1）分离和鉴定了一批新的离子通道毒素和抗微生物肽及其基因，并对重要成员的结构和功能进行了详细的分析。在此基础上，提出并证实了膜靶向多肽趋同进化的新理论；（2）基于多维水平的证据建立了蝎钠通道毒素和抗真菌防御肽之间的进化联系。首次实现在实验室条件下由非毒性肽向神经毒素的转变。提出的“逆向进化”策略有助于改进传统的动物毒素新分子设计思路；（3）以脊椎动物特有的抗微生物肽基因早期起源的渐进性进化模型为基础，揭示了祖先免疫相关的结构支架在组装连接天然和适应性免疫关键分子中的作用，并成功复活了世界上第一个脊椎动物“化石”抗微生物肽。这些研究为谱系特异的基因重复后的序列重建在天然和适应性免疫防御系统进化中的作用提供了支持；（4）绘制了第一个寄生性昆虫的全套抗微生物肽基因蓝图，为其天然免疫网络的研究奠定了基础。


研究领域：
进化指导的防御相关多肽的新分子设计
基于计算基因组学的模式物种抗微生物肽的研究