清华大学张雅鸥教授：癌症小分子RNA

　　生物通报道：来自清华大学生科院，深圳研究生院，加拿大多伦多大学的研究人员分析了一种重要的癌症相关小分子RNA：miR-210在细胞周期调控中靶基因，从中发现了一系列的靶基因，并深入分析了miR-210对有丝分裂的影响，指出miR-210能干扰有丝分裂过程，这也许解释了其对肿瘤形成的抑制作用。相关成果公布在Nucleic Acids Research杂志上。

文章的通讯作者是清华大学张雅鸥教授，以及加拿大多伦多大学Burton B. Yang，其中张雅鸥教授早年毕业于华西医科大学，研究组主要以医学细胞与分子生物学为研究领域，基础研究与临床医学的密切结合为研究特点，在非编码RNA、干细胞的分化机理、组织蛋白酶与糖脂代谢、细胞外基质与疾病的关系以及肿瘤血管生成方面有一系列前沿性和原创性的研究。

小分子RNA（miRNAs）是调控细胞蛋白表达的微小分子，被证明在癌症环境中常常失调，可能成为新的癌症生物标志，之前的研究曾发现miR-210等多种miRNAs能鉴别导管内原位癌(DCIS)与侵袭性乳腺癌，miR-210的高表达还与肿瘤的侵袭性、转移时间及总生存率相关。

然而目前对于这种小分子的功能，学界还存在争议，需要进一步深入探讨，在这篇文章中，研究人员利用生物信息学的方法，在缺氧诱导的CNE细胞中，全基因组范围内筛选miR-210靶基因，结果发现了两组与细胞周期和RNA处理有关的功能性基因。

并且通过进一步分析，研究人员检测了miR-210在细胞周期调控，尤其是有丝分裂中的分子机制和生物学作用，研究显示缺氧诱导的miR-210上调与一些有丝分裂基因的表达下降有关，这些基因包括PLK1，CDC25B，细胞周期蛋白F，BUB1B和Fam83D。

miR-210通过直接靶向这些基因的3’-UTRs，从而抑制基因的表达，如果过表达外源性miR-210就会扰乱有丝分裂进程，导致有丝分裂异常。此外，研究人员还发现MIR-210能模拟药物作用，减少小鼠转移性肿瘤模型中肿瘤的形成。

由此，研究人员指出miR-210能通过靶向参与有丝分裂的多种基因，干扰有丝分裂过程，这也许解释了其对肿瘤形成的抑制作用。

MicroRNA(miRNA)是一类非编码小RNA，其长度为19到25个核苷酸，在真核生物的多种发育和生理过程中发挥着重要的调节作用。研究表明，约有50%的已注释人类的miRNA位于脆性位点和跟癌症发生相关的基因区，并且起着肿瘤抑制基因和癌基因的功能。此外，在很多癌症包括白血病中已经鉴定到与诊断、发展、预后及治疗反应相关的miRNA表达谱。

近期另外一组研究人员分析了带有诱导性HIF-1α 表达的AML细胞中miRNA的表达，从中找到了19个不同差异表达的miRNAs。这些研究表明HIF-1α 能调控干扰AML细胞分化的miRNAs网络，提出了一种HIF-1介导抗白血病活性的新机制。

（生物通：万纹）

原文摘要：

MiR-210 disturbs mitotic progression through regulating a group of mitosis-related genes

MiR-210 is up-regulated in multiple cancer types but its function is disputable and further investigation is necessary. Using a bioinformatics approach, we identified the putative target genes of miR-210 in hypoxia-induced CNE cells from genome-wide scale. Two functional gene groups related to cell cycle and RNA processing were recognized as the major targets of miR-210. Here, we investigated the molecular mechanism and biological consequence of miR-210 in cell cycle regulation, particularly mitosis. Hypoxia-induced up-regulation of miR-210 was highly correlated with the down-regulation of a group of mitosis-related genes, including Plk1, Cdc25B, Cyclin F, Bub1B and Fam83D. MiR-210 suppressed the expression of these genes by directly targeting their 3′-UTRs. Over-expression of exogenous miR-210 disturbed mitotic progression and caused aberrant mitosis. Furthermore, miR-210 mimic with pharmacological doses reduced tumor formation in a mouse metastatic tumor model. Taken together, these results implicate that miR-210 disturbs mitosis through targeting multi-genes involved in mitotic progression, which may contribute to its inhibitory role on tumor formation.

作者简介：

姓名：张雅鸥

职称：教授,博士生导师, 清华大学生物学学位分委员会委员

职务：生命与健康学部副主任

主要教育经历、工作经历:

华西医科大学获医学学士、硕士、博士学位。1996-1999年加拿大多伦多大学Sunnybrook医院博士后，从事细胞外基质与疾病关系的研究。1999-2001年，美国哈佛大学医学院和加州大学旧金山分校博士后，从事组织蛋白酶在细胞外基质的重组和心血管疾病中的作用研究。2001-2003年，香港城市大学研究员，从事功能基因组研究。2004年2月受聘清华大学深圳研究生院副教授。2004年11月受聘为清华大学深圳研究生院教授。

【研究领域】

专业与研究方向:

以医学细胞与分子生物学为研究领域，基础研究与临床医学的密切结合为研究特点，在非编码RNA、干细胞的分化机理、组织蛋白酶与糖脂代谢、细胞外基质与疾病的关系以及肿瘤血管生成方面有一系列前沿性和原创性的研究。

1. 溶酶体组织蛋白酶与糖脂代谢和心血管疾病的关系。1)首次报道Cat L在脂肪细胞的分化和糖脂代谢中起重要作用，为肥胖和糖尿病的治疗提供了新的靶点，论文在Nature Cell Biology发表。2)首次证明组织蛋白酶可促进动脉粥样硬化斑的形成，为防治动脉粥样硬化找到了新的靶点。

2.小RNA的基础与应用以及与肿瘤血管生成的关系研究： 1)首次引入中心环原则来开发微小RNA的靶基因预测软件，为microRNA的功能研究提供了生物信息学的工具，论文在PlosOne发表。2)首次报道微小RNA对VEGF等血管生成因子的调节功能，从中总结出了微小RNA调节基因表达的若干规律。3)开发了有临床应用前景的抑制肿瘤血管生成的小RNA(专利已获批准)。

3. 细胞外基质与疾病的关系： 1) 细胞外基质与肿瘤：首次对蛋白聚糖分子Versican的基因表达和功能进行了系统研究，揭示了它在细胞的分裂、分化和粘附、迁移中起重要作用。2)研究蛋白聚糖成份抑制肝纤维化的机理,并开发了治疗重型肝炎和肝纤维化的基因工程产品。

4. 干细胞的分化机理的研究： 1)首次报道细胞外基质的大分子versican对间充质干细胞向软骨细胞分化的影响。2)首次报道Pleiotrophin 调节成脂分化的机理和信号通路。3) 研究小RNA对骨髓基质干细胞的分化调控，发现了影响骨髓基质干细胞成骨分化的重要的小RNA。