Cell子刊：细胞再生的关键基因

　　

生物通报道  来自宾夕法尼亚州立大学和杜克大学的科学家们确定了与损伤神经细胞再生相关的一个基因。由宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学助理教授Melissa Rolls领导的这一研究小组发现一个单基因的突变可以完全关闭轴突切断或损伤后自我再生的过程。轴突是神经细胞负责向其他细胞传送信号的部分。“我们希望这一发现将为与人类脊髓和其他神经系统疾病相关的新研究打开大门，”Rolls说。这一研究在线发表在11月1日的《Cell Reports》杂志上。

Rolls解释说理论上轴突可在动物的整个生命周期存活。为了能够存活，神经细胞需要具备复原能力，如果发生损伤或磨损和撕裂，一些可通过生长新轴突来修复损伤。Rolls和其他人的较早研究表明微管（运输细胞基本构件的细胞内“高速”）有可能需要重建，是这种类型修复的一个重要步骤。“在很多方面，这一观点是合理的：为了生长出神经新的部分，原材料是必要的，且需要组织微管高速将新材料带到生长位点，”Rolls说。Rolls研究小组因此开始研究微管重塑蛋白在损伤后轴突再生中的作用。尤其，研究小组成员将焦点放在了一组将微管切割成小片段的蛋白质上。在这一组蛋白中，一种命名为spastin的蛋白质是轴突再生的关键作用因子

Rolls 解释说：“spastin蛋白在再生中起关键作用，这一事实是相当有趣的，因为在人类中它是由一种称作SPG4疾病基因编码。当这一基因的一个拷贝遭到破坏，受累个体会形成遗传性痉挛性截瘫（HSP），随着脊髓中的长运动轴突（long-motor axon）退化以进行性下肢无力和痉挛为特征。因此，确定spastin的一个新神经元功能或许可以帮助我们了解这一疾病。”
 
为了研究spastin的作用，Rolls和她的研究小组选择了果蝇作为她们的模式生物。Rolls 说：“在分子水平上，人类神经细胞生长和再生相关的许多过程与果蝇是一样的。并且像包括人类在内的所有其他动物一样，果蝇每个基因有两个拷贝，因此每个基因的不同组合可以导致不同的可见的性状。”研究小组成员在实验室养育了三组遗传上不同的果蝇来观察不同的spastin基因组合有可能是如何影响损伤后神经细胞的行为的。第一组果蝇具有两个正常的基因拷贝；第二组具有一个正常拷贝，一个突变拷贝；第三组具有两个突变拷贝。随后，在所有三组中，科学家们切断了果蝇神经细胞的轴突，观察了再生过程。

Rolls 说：“在具有两个正常基因拷贝的果蝇中，我们观察到切断的轴突自身巧妙地进行了再组装。因为生命事件以及磨损和撕裂往往会引起损伤，如果果蝇要从神经创伤中痊愈就应当发生这一过程。然而，有趣的是，其他两个组（具有两个或甚至一个异常spastin基因的过程）根本没有再生，表明在这里我们所经历的是一个显性问题。”Rolls解释说当一个疾病基因只一个拷贝遭受破坏时会发生显性遗传病。例如人类的亨廷顿氏病就是一种显性疾病，因为从父母处分别遗传了一个正常基因和一个异常基因的人仍会生病。与之相比，囊性纤维化是一种隐性疾病：至少具有一个正常基因拷贝的人根本不会表现疾病。

科学家们还发现一个spastin基因受损只影响切断后的轴突修复。这一基因似乎在轴突第一次组装的发育阶段不起作用。此外，研究人员还发现当基因影响果蝇轴突时，它们的树突继续发挥功能，正常自我修复。

Rolls 说：“我们现在知道spastin在轴突再生中起重要作用，并且这一基因是显性的，我们朝着研究与神经细胞损伤相关的人类疾病开辟了一条可能的途径。事实上，我们下一步打算探究遗传性痉挛性截瘫（HSP）与轴突再生的关联。”Rolls补充说编码人类spastin 的SPG4基因是唯一与HSP相关的疾病基因，因此她和她的同事现在正在测试是否其他的疾病基因也在神经细胞的再生中起作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Normal Spastin Gene Dosage Is Specifically Required for Axon Regeneration

Axon regeneration allows neurons to repair circuits after trauma; however, most of the molecular players in this process remain to be identified. Given that microtubule rearrangements have been observed in injured neurons, we tested whether microtubule-severing proteins might play a role in axon regeneration. We found that axon regeneration is extremely sensitive to levels of the microtubule-severing protein spastin. Although microtubule behavior in uninjured neurons was not perturbed in animals heterozygous for a spastin null allele, axon regeneration was severely disrupted in this background. Two types of axon regenerationregeneration of an axon from a dendrite after proximal axotomy and regeneration of an axon from the stump after distal axotomywere defective in Drosophila with one mutant copy of the spastin gene. Other types of axon and dendrite outgrowth, including regrowth of dendrites after pruning, were normal in heterozygotes. We conclude that regenerative axon growth is uniquely sensitive to spastin gene dosage.