Science：免疫助力细胞重编程

　　

生物通报道：事实告诉我们，急则生变，当受到威胁的时候，就会出现灵活转机。这一原则也许就解释了为什么科学家们在重编程体细胞的实验中会想到病毒，来自美国的这个研究小组报告称，细胞对于病毒的防御性反应也许能令其更容易表达那些平时关闭的基因——包括那些开启炎症，或者在干细胞状态时活跃的基因，这一发现有助于科学家们更好地了解细胞重编程，也可以被用于研发更高效，更安全的重编程细胞方法。

虽然体细胞重编程技术荣获了今年的诺贝尔生理/医学奖，但是实际上这一过程中的具体细节，至今还是一个迷。

这项最先由山中伸弥于2006年报道的研究技术，最初是利用四个关键因子，通过逆转录病毒的感染将其送入到宿主细胞基因组上去实现的，关于这个过程我们知之甚少，我们知道的是，由这些基因编码的蛋白开启了一系列级联放大作用，将成熟细胞重编程为了多能细胞，这个过程被称为诱导多能干细胞iPS进程，帮助科学家们能获得与病患相匹配的细胞系，从而以一种全新的方式来研究疾病，并且这种技术有一天也许能用于再生医学。

不过，第一个重编程细胞技术存在一个重要的缺点，那就是iPS细胞中存在的病毒插入基因具有致癌性，虽然科学家已经找到了几种方式，无需永久性改变基因组就能实现重编程，但是效果并不理想，还需要寻找更多的新方法。

其中尤其吸引人的一种方法就是仅利用蛋白实现重编程，这样就能完全避免了使用外源基因，科学家们直接插入蛋白，就可以实现相关的级联放大作用，但在此项最新研究出来之前，这个过程效率非常低。

斯坦福大学医学院的John Cooke等人希望能了解为什么这些蛋白作用效果不佳，他们仔细分析了当利用单个重编程因子（逆转录病毒中的一个基因，或者可穿过细胞膜的蛋白）进行重编程时发生的事件，结果表明，这两种情况下，前者能在几个小时能引发下游级联反应，而后者则需要几天。

Cooke感到奇怪，怀疑可能病毒并不只是将基因转运进去这么简单，他们发现当细胞暴露于一种病原体时，它会发生改变以适应或抵御挑战。这一先天免疫性的部分组件能促进DNA的可接近性。这使得细胞能够伸入它的遗传工具箱中，取出生存所需的东西。从而也使得多能诱导蛋白能够修饰DNA，将皮肤细胞或其他的特化细胞转变为一种胚胎干细胞样的细胞。

他说：“细胞遇到一种病原体，就会出现一种更具灵活性的表型，用于适应生存的致病挑战，”，这种松弛的染色体状态也似乎更有利于重编程因子接近与干性有关的基因。

除此之外，这一研究组也发现了这一效应是由细胞内Toll样受体3（Toll-like receptor 3）信号激活所致，利用小分子模拟这一病毒遗传物质触发信号通路具有相似的效应。阻断TLR3途径也被阻断病毒重编程进程，而且当研究人员在蛋白重编程过程中添加TRL3启动分子，也会促进后者的重编程速度和效率。

“这十分有趣，我们没有想到炎症途径居然在重编程进程中扮演了如此重要的角色，”哈佛大学干细胞研究人员Konrad Hochedlinger说。他也指出TLR3不仅影响了染色质，还可能影响了其他进程，如细胞的复制速度。哈佛医学院的另外一位干细胞研究人员 George Daley则认为这一发现“将有助于深入了解重编程机制”。

Cooke说，他希望，这种转炎症（transflammation）方法能帮助研究人员找到将一种成熟细胞直接转变成另外一种，完全跳过多能状态的方法。

（生物通：张迪）

原文摘选：

Immune Reactions Help Reprogram Cells
Gretchen Vogel
When under threat, it pays to be flexible. That principle may help explain why scientists have been able to use viruses to reprogram differentiated cells into stem cells, an advance that was recognized as part of this year's Nobel Prize in physiology or medicine. In the 26 October issue of Cell, a U.S. research team reports that a cell's defensive reaction to viruses seems to make it more open to expressing genes that are usually shut down—whether they be those that trigger inflammation or those that are active in stem cells. The find could help scientists better understand how cellular reprogramming works, and may also help them develop more efficient and safer ways to reprogram cells.