Cell子刊：“舞蹈病”治疗现曙光

　　

生物通报道  来自美国能源部劳伦斯伯克力国家实验室的科学家们设计出一种化合物，能够在小鼠中抑制亨廷顿氏舞蹈病的症状，从而为治疗这一破坏性疾病带来了新希望。这一研究成果发表在11月1日的《Cell Reports》杂志上。

该化合物是一种靶向细胞“发电厂”——线粒体的合成抗氧化剂。线粒体氧化损伤与包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏舞蹈病在内的许多神经退行性疾病有关。

科学家们将这一称作XJB-5-131的合成抗氧化剂给予了携带引发亨廷顿氏舞蹈病遗传突变的小鼠。该化合物改善了线粒体的功能，提高了神经元存活。在其他的益处中，它还抑制了体重丧失，终止了运动能力下降。简言之，亨廷顿病小鼠的外表和行为非常像正常的小鼠。

根据他们的研究结果，科学家们认为XJB-5-131是一种很有前景的治疗化合物，作为治疗神经退行性疾病的一条途径值得开展更深入的研究。

“这一化合物非常的成功。尽管还需要更多的研究，但它具有真正的潜力影响神经退行性疾病的治疗，”伯克力实验室生命科学部Cynthia McMurray。她与伯克利实验室的其他研究人员包括Zhiyin Xun和来自匹兹堡大学的科学家们共同完成了这一研究。

亨廷顿氏舞蹈病是一种大脑某些区域的神经元日益衰弱的遗传疾病。通常在中年显现疾病症状，包括肌肉协调能力丧失以及认知能力下降。该疾病无法医治。当前，医生只能给予患者抗抑郁药或减轻运动协调丧失的化合物，两者均无法延缓疾病的进程。

另一道有趣的防线就是通过治疗保护线粒体免受包含氧的化学活性分子损害。这些分子被称之为活性氧簇，可对线粒体造成氧化损伤，破坏它们的功能，导致细胞死亡。

然而保护线粒体免受活性氧簇损伤并非易事。这是因为线粒体不仅是这些分子的主要靶标，也是它们的主要来源。换句话说，线粒体生成了损害自身的东西。

研究人员曾经研究能否通过膳食补充如维生素E和辅酶Q等天然抗氧化剂来减轻活性氧簇对于线粒体的有害效应。天然抗氧化剂并不靶向机体特异的组织，在人体临床试验中已经证实它们只产生一些边际效益。

这些暗淡无光的研究结果推动科学家们转而开发特异性靶向线粒体的合成抗氧化剂。几年前，匹兹堡大学的化学家Peter Wipf合成了一种称作XJB-5-131的抗氧化剂瞄准细菌膜，其与线粒体膜非常相似。他还发现这种化合物显著提高了细胞生存。但对于其对抗神经退行性疾病的效应却不清楚。

数年前，Cynthia McMurray实验室开始探索途径研究引起亨廷顿氏病一种遗传突变。他们开发了一种代谢这种突变的小鼠模型，使得科学家们能够评估疾病对小鼠的影响机制。此外，Zhiyin Xun学习了如何从小鼠大脑分离出神经末梢（nerve terminal）和线粒体，使得科学家们能够研究线粒体在疾病中的作用。

科学家们第一次给亨廷顿氏病小鼠注入XJB-5-131，测试了小鼠的运动能力。在一次实验中，小鼠被放置在一个旋转的转棒仪（rotarod）上，迫使它们像伐木工人在伐木滚动竞赛上那样维持平衡。未接受治疗的亨廷顿氏病小鼠随着衰老表现逐渐恶化。XJB治疗的亨廷顿氏病小鼠则与同一时期的正常小鼠一样的行为表现。

在另一项测试中，将小鼠挂在一根棒上30秒进行握力测试。几乎所有未接受治疗的亨廷顿氏病小鼠均测试失败，85%的XJB治疗小鼠通过了测试。治疗还终止了亨廷顿氏病小鼠的体重丧失，这是该疾病的另一个标志。

“我们看到了全面的改善。差异是惊人的。XJB防止了体重丧失以及运动能力下降，”McMurray说。

接下来，研究人员从亨廷顿氏病小鼠处分离出神经元，在存在XJB-5-131的条件下培养这些细胞。他们发现相比未处理的神经元培养物，XJB-5-131显著改善了神经元培养物的生存。

Zhiyin Xun和同事们还研究了该化合物对于小鼠线粒体DNA的影响。他们发现XJB-5-131显著减少了DNA损伤，这是氧化损伤的一个标志。他们还记录了线粒体DNA拷贝数，在疾病小鼠中其数量大幅度下降。而在XJB治疗小鼠中这一数值恢复至正常。

此外，Zhiyin Xun还从亨廷顿氏病小鼠的纹状体和大脑皮质（受亨廷顿氏病影响的两个大脑部位）处分离出神经末梢。她发现XJB-5-131显著改善了这些神经末梢中的线粒体对压力产生反应的能力。

她还将线粒体暴露于诱导活性氧簇形成的一种化学物质下。正如所料，它损害了线粒体的功能。但是当一并给予该化学物质和XJB-5-131时，线粒体功能恢复。

Zhiyin Xun现正致力确定化合物将线粒体从氧化损伤中救出的确切机制。科学家们也希望测试几种有前景的衍生物的效应。他们认为临床试验或许就在他们初步取得成功的不远处。

“亨廷顿氏病是一种令人绝望的疾病，因此我们非常渴望能够帮助找到可终止疾病进程的治疗，”McMurray说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Targeting of XJB-5-131 to Mitochondria Suppresses Oxidative DNA Damage and Motor Decline in a Mouse Model of Huntingtons Disease

Oxidative damage and mitochondrial dysfunction are implicated in aging and age-related neurodegenerative diseases, including Huntingtons disease (HD). Many naturally occurring antioxidants have been tested for their ability to correct for deleterious effects of reactive oxygen species, but often they lack specificity, are tissue variable, and have marginal efficacy in human clinical trials. To increase specificity and efficacy, we have designed a synthetic antioxidant, XJB-5-131, to target mitochondria. We demonstrate in a mouse model of HD that XJB-5-131 has remarkably beneficial effects. XJB-5-131 reduces oxidative damage to mitochondrial DNA, maintains mitochondrial DNA copy number, suppresses motor decline and weight loss, enhances neuronal survival, and improves mitochondrial function. The findings poise XJB-5-131 as a promising therapeutic compound.