Science医学突破：新型糖尿病、肥胖治疗抗体

　　

生物通报道  研究人员报告称他们在实验构建了一种新型抗体，可模拟一种自然存在分子的作用，导致猴子体重减轻。此外，这种工程操作抗体似乎还可改善胰岛素敏感性，降低甘油三酯水平，将有助于对抗2型糖尿病以及动脉硬化。

“我们在动物模型中获得的研究结果是意义深远，且极其鼓舞人心的。不过尽管我们对于这些结果感到非常兴奋，我们仍在对这些结果进行进一步地评估，”美国安进（Amgen, Inc）公司科学总监Yang Li说。

Yang Li说这是因为这些结果是在猴子和临床前试验中取得的，目前还不清楚这种治疗将对人类如何起作用。

这项研究获得了这一新方法的研发公司：Amgen公司的资金资助。研究结果发表在11月28日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

肥胖及其常见伴随症2型糖尿病正成为美国日益严重的问题。据美国疾病控制与预防中心统计所说，如果保持继续增长，将威胁到美国的医疗系统。美国糖尿病协会表示肥胖治疗通常长期效果不佳。尽管有药物可用于治疗2型糖尿病，许多罹患这一疾病的患者却无法将血糖降至足够低水平避免并发症。

当前的研究最开始的时候，将焦点放在一种称作成纤维细胞生长因子21(FGF21)的分子上。由于FGF21似乎对于肥胖及其2型糖尿病具有许多积极效应，因此近来获得了广泛的关注。

当人体禁食或饥饿之时，会诱导生成FGF21。当前科学家们仍在试图了解FGF21引起有益改变的机制，他们怀疑FGF21有可能激活了不太常见、但具有更多代谢活性的棕色脂肪。

Yang Li说开发可用于治疗的FGF21是一项挑战，因为在血液中FGF21分子不稳定。这意味着通过天然蛋白开发的治疗，有可能需要患者接受频繁的注射。

在当前的研究中，Yang Li及同事们采取了一种不同的方法。不再着眼于FGF21，研究人员尝试寻找其他更为稳定的方法，来激活FGF21相关的同一信号途径。

研究人员在实验室中设计制造了一种替代治疗——一个称作mimAb1的抗体。他们在10只肥胖猴子身上进行了新抗体测试，并将它们与对照组的另外10只肥胖猴子进行了对比。

治疗组的猴子分别在第1周和第3周接受了两次注射。分组测试结果表明首次注射5-6周后，猴子减轻了10%的体重。在第二次注射后体重减轻维持了至少9周。更为重要的是，体重减轻似乎不用显著减少卡路里的摄入。

除了体重减轻和胰岛素敏感性增高，动物的腹围和体重指数（BMI）也在减小。BMI是基于身高和体重来衡量身体脂肪的一项指标。

“当我们在动物模型中测试mimAb1时，我们观察到很多有益的改变。结果是非常令人鼓舞的，” Yang Li说。此外，他补充说他们并没有看到任何显著的副作用，包括低血糖水平。

Lenox Hill医院内分泌学家Spyros Mezitis博士说这项研究做得极好，但它还是非常初步的。

Mezitis说：“它具有极大的前景。当开启这一信号通路时会产生一些有益的影响，但仍需要进一步地对其进行观察。我们必须确保它在人体中能够以相同的方式发挥作用，它必须是安全的。这有可能还需要数年的时间才能取得成功。”

他表示也有可能这一特异的治疗并不适合人类肥胖或糖尿病；但它或许可以为治疗这些疾病提供更多的线索。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Treating Diabetes and Obesity with an FGF21-Mimetic Antibody Activating the βKlotho/FGFR1c Receptor Complex

Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a distinctive member of the FGF family with potent beneficial effects on lipid, body weight, and glucose metabolism and has attracted considerable interest as a potential therapeutic for treating diabetes and obesity. As an alternative to native FGF21, we have developed a monoclonal antibody, mimAb1, that binds to βKlotho with high affinity and specifically activates signaling from the βKlotho/FGFR1c (FGF receptor 1c) receptor complex. In obese cynomolgus monkeys, injection of mimAb1 led to FGF21-like metabolic effects, including decreases in body weight, plasma insulin, triglycerides, and glucose during tolerance testing. Mice with adipose-selective FGFR1 knockout were refractory to FGF21-induced improvements in glucose metabolism and body weight. These results in obese monkeys (with mimAb1) and in FGFR1 knockout mice (with FGF21) demonstrated the essential role of FGFR1c in FGF21 function and suggest fat as a critical target tissue for the cytokine and antibody. Because mimAb1 depends on βKlotho to activate FGFR1c, it is not expected to induce side effects caused by activating FGFR1c alone. The unexpected finding of an antibody that can activate FGF21-like signaling through cell surface receptors provided preclinical validation for an innovative therapeutic approach to diabetes and obesity.