Nature子刊：信号传导带来医疗突破

　　

生物通报道：小儿脑积水是一种毁灭性的神经疾病，每一千名新生儿中就有一至三名患有这一疾病。近日，爱荷华大学的研究人员通过小鼠研究发现了小儿脑积水的新病因，研究显示是一个细胞信号传导发生故障从而影响了正常大脑发育相关的未分化脑细胞。他们采用相应药物进行治疗，修复了受到影响的神经前体细胞，缓解了脑积水的病情。文章发表在十一月十八日的Nature Medicine杂志上。

“我们发现了新生儿脑积水背后的潜在分子机制，”文章第一作者，爱荷华神经科学研究生Calvin Carter说。“我们通过一种FDA批准的药物来靶标有缺陷的信号通路，成功对这一疾病进行了非介入性治疗。”

脑积水这种疾病中，液体会在脑室中积累，如果不能去除这些过量液体，脑室就会扩张而造成严重的大脑损伤甚至导致死亡。脑积水是新生儿最常见的大脑畸形之一，但在过去半个世纪中治疗方法停滞不前，仍然需要进行脑部手术以排出液体。手术往往会引发并发症，而且手术成功率也并不高，往往需要对患儿进行重复手术。

“这种疾病具有很大的破坏性，也会造成巨大的经济损失（每年约二十亿美元），而目前的治疗方法非常有限，”Carter说。“若能成功开发出非介入性的治疗方式，将会给这一疾病治疗带来一场革命。”他还强调，通过治疗小鼠脑室变小在临床上是很显著的成效，因为对于患者而言脑室减小意味着更好的预后。

研究人员针对一类特殊的神经前体细胞NPC在脑积水小鼠模型中进行研究，这类细胞能够分化为多种类型的脑细胞，包括神经元和神经胶质细胞。研究团队关注的焦点是一类才被发现不久的特殊NPC，它们与脑室的正常发育有关。在大脑发育过程中，这类NPC的增殖和死亡受到精密调控，并由此生成正常脑室。

研究显示，这类细胞增殖和死亡的平衡被打破，使小鼠模型患上脑积水。这种不平衡现象是由于控制细胞增殖和死亡的信号通路出现了故障，患脑积水的小鼠中这类细胞死亡速度比正常小鼠快一倍，而其增殖速度只有正常小鼠中的一般。研究人员指出，血小板源性生长因子受体α（PDGFR-α）的信号传导发生异常，从而导致细胞凋亡增多而小增殖受损。

随后，研究人员用FDA批准的锂盐药物治疗小鼠，这种药物能够绕过发生异常的信号通路。研究显示，经治疗后这些神经前体细胞的增殖恢复正常，小鼠脑积水也得到了改善。

该研究首次发现神经前体细胞涉及了小儿脑积水，也首次通过调控这些细胞的发育进行了成功治疗，这是一项显著成果将有助于开发治疗这类疾病的新策略。研究证实细胞信号传导缺陷是脑积水的病因，这为进一步研究该疾病涉及的信号通路奠定了基础，更有望开发出非介入性的治疗方式造福患者。研究人员还指出，成功治疗脑积水将依赖于在患者脑积水类型的基础上进行个性化治疗，分子和遗传学致病机制上的差异不容忽视。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

.Abnormal development of NG2+PDGFR-α+ neural progenitor cells leads to neonatal hydrocephalus in a ciliopathy mouse model

Hydrocephalus is a common neurological disorder that leads to expansion of the cerebral ventricles and is associated with a high rate of morbidity and mortality. Most neonatal cases are of unknown etiology and are likely to have complex inheritance involving multiple genes and environmental factors. Identifying molecular mechanisms for neonatal hydrocephalus and developing noninvasive treatment modalities are high priorities. Here we use a hydrocephalic mouse model of the human ciliopathy Bardet-Biedl Syndrome (BBS) and identify a role for neural progenitors in the pathogenesis of neonatal hydrocephalus. We found that hydrocephalus in this mouse model is caused by aberrant platelet-derived growth factor receptor α (PDGFR-α) signaling, resulting in increased apoptosis and impaired proliferation of chondroitin sulfate proteoglycan 4 (also known as neuron-glial antigen 2 or NG2)+PDGFR-α+ neural progenitors. Targeting this pathway with lithium treatment rescued NG2+PDGFR-α+ progenitor cell proliferation in BBS mutant mice, reducing their ventricular volume. Our findings demonstrate that neural progenitors are crucial in the pathogenesis of neonatal hydrocephalus, and we identify new therapeutic targets for this common neurological disorder.