PNAS：阿尔茨海默症关键分子剪刀

Meprin β与多种疾病有关，也是阿尔茨海默症中的关键分子。西班牙国家研究委员会CSIC与Kiel大学合作进行了一项跨国研究，在原子水平上揭示了人体肽酶meprin β的剪刀状结构，文章发表在美国国家科学院院刊PNAS上。

　　

生物通报道：西班牙国家研究委员会CSIC与Kiel大学合作进行了一项跨国研究，在原子水平上揭示了人体肽酶meprin β的结构，该研究发表在美国国家科学院院刊PNAS上。参与该研究的还有马普生化研究所、德国Johannes Gutenberg大学以及瑞士Bern大学。

“现在我们得到了meprin β的结构，了解了它的作用机制及其与疾病的联系，下一步就可以着手寻找能阻止这种酶活性的物质，阻止其造成危害，”该项目的领导者，巴塞罗那分子生物学研究所的Xavier Gomis‐Rüth说。

Meprin β是锚定在细胞膜外层的酶，在人体代谢中这种酶的正常功能是剪切特定蛋白，例如同样锚定在细胞膜中的生长因子。这种酶与炎症、血管生产和肿瘤发展有关。在正常情况下，meprin β将一定量的蛋白片段释放到细胞周围的环境中。而在特殊情况下，meprin β功能出现异常，会释放出过量的蛋白片段。细胞外这样的蛋白片段过量会导致人体机能紊乱，而这种现象一般发生于炎症、癌症和阿尔茨海默症的初始阶段。

研究人员为了揭秘这种人体酶的结构，采用了昆虫细胞。昆虫细胞不仅能够生产大量的重组蛋白，并且允许meprin β蛋白进行复杂的折叠。meprin β的X射线晶体结构显示，这种酶由两个相同的分子组成二聚体结构，中部开口。研究人员发现，其中部的开口处就是酶的活性位点，蛋白就在这个剪刀口似的地方被meprin β剪切。

meprin β是金属蛋白酶的一员，研究人员指出meprin β的结构和剪切特异性在众多细胞外蛋白水解酶中显得很特殊。在蛋白质组学技术的帮助下，近来人们发现meprin β能剪切淀粉样蛋白的前体APP，并释放出Aβ。Aβ是阿尔茨海默症患者脑部淀粉样蛋白斑块的主要来源，而这种特征性的斑块被认为是阿尔茨海默症发展的第一步。研究人员指出，得到meprin β蛋白的结构不仅有助于理解APP剪切的分子机制，也有助于设计高度特异性的抑制剂，用于治疗神经退行性疾病或其他疾病。

目前，研究人员正准备进一步筛选能够契合meprin β剪刀口的物质，以期阻断meprin β的活性。而这样的物质也将有望成为治疗炎症、癌症或者阿尔茨海默症的新药物。

生物通推荐原文摘要：

Structural basis for the sheddase function of human meprin β metalloproteinase at the plasma membrane

Ectodomain shedding at the cell surface is a major mechanism to regulate the extracellular and circulatory concentration or the activities of signaling proteins at the plasma membrane. Human meprin β is a 145-kDa disulfide-linked homodimeric multidomain type-I membrane metallopeptidase that sheds membrane-bound cytokines and growth factors, thereby contributing to inflammatory diseases, angiogenesis, and tumor progression. In addition, it cleaves amyloid ，precursor protein (APP) at the β-secretase site, giving rise to amyloidogenic peptides. We have solved the X-ray crystal structure of a major fragment of the meprin β ectoprotein, the first of a multidomain oligomeric transmembrane sheddase, and of its zymogen. The meprin β dimer displays a compact shape, whose catalytic domain undergoes major rearrangement upon activation, and reveals an exosite and a sugar-rich channel, both of which possibly engage in substrate binding. A plausible structure-derived working mechanism suggests that substrates such as APP are shed close to the plasma membrane surface following an “N-like” chain trace.