Nature：诺奖蛋白又获突破

今年的诺贝尔化学奖花落G蛋白偶联受体研究，不到一个月时间，这一热点领域又迎来新突破。科学家们利用核磁共振技术，获得了处于生理环境且原封未动的G蛋白偶联受体三维结构，展示了生理条件下G蛋白偶联受体在磷脂膜中的天然形态。这一突破性的成果提前发表在十月二十一日的Nature杂志上。

　　

生物通报道：科学家们利用核磁共振技术，获得了处于生理环境且原封未动的G蛋白偶联受体三维结构，展示了生理条件下G蛋白偶联受体在磷脂膜中的天然形态。这一突破性的成果提前发表在十月二十一日的Nature杂志上。

CXCR1蛋白是一种A类视紫红质样G蛋白偶联受体，它能够与炎症信号白介素8结合，并通过细胞内的G蛋白触发一系列级联事件，动员免疫细胞。研究人员通过核磁共振NMR技术，在液晶性磷脂双层膜中绘制了生理条件下CXCR1蛋白的原子排列。

G蛋白偶联受体是细胞响应外界信号的关键，也是药物研发的重要靶点。这类受体的结构越清晰，药物研发人员就能开发出更合适的药物小分子，以避免药物产生严重的副作用。

“该发现将对依赖蛋白结构的药物研发产生重要影响，因为这是首次在生理条件下揭示重要药物受体的活性结构。具有生物活性的受体与其他蛋白或药物分子就是在这样的环境中相互作用的，”领导这项研究的，加州大学圣迭戈分校化学与生化教授Stanley Opella说。

目前研究蛋白结构最常用的方法是读取蛋白晶体的X射线衍射图谱，但要结晶这样大而复杂的分子并不容易，人们往往会采取一些措施，例如剪掉软末端等等。不过这样的措施可能会影响蛋白关键区域的形态。“我们的步骤不会改动蛋白，”Opella说，“我们直接研究有活性的蛋白分子。”不出所料，他们的研究有了新发现。

此前的研究都提到，G蛋白偶联受体有七个跨膜螺旋。而Opella的研究团队发现，在细胞膜表面还存在着第八个螺旋，而且研究人员认为其他G蛋白偶联受体中也可能存在这样的结构。

研究人员还研究了细胞内和细胞外的环状结构。“多年以来人们一直认为这些环是活动的，但其实并非如此，”Opella说。“如果这些环在移动，那我们得到的信号就会比蛋白其他部分的信号弱。但我们发现，这些环的信号并没有较弱。”

CXCR1被认为涉及了多种癌症的进程。有前期实验显示，阻断这一受体能够抑制乳腺癌肿瘤中未分化的干细胞，使肿瘤细胞死亡并阻止生成新的肿瘤。

Opella及其同事将继续进行下一步研究，分析CXCR1与白介素8或药物分子结合时其结构发生的变化，他们希望自己的研究能够帮助人们开发更有效、副作用更小的抗癌药物。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Structure of the chemokine receptor CXCR1 in phospholipid bilayers

CXCR1 is one of two high-affinity receptors for the CXC chemokine interleukin-8 (IL-8), a major mediator of immune and inflammatory responses implicated in many disorders, including tumour growth1, 2, 3. IL-8, released in response to inflammatory stimuli, binds to the extracellular side of CXCR1. The ligand-activated intracellular signalling pathways result in neutrophil migration to the site of inflammation2. CXCR1 is a class A, rhodopsin-like G-protein-coupled receptor (GPCR), the largest class of integral membrane proteins responsible for cellular signal transduction and targeted as drug receptors4, 5, 6, 7. Despite its importance, the molecular mechanism of CXCR1 signal transduction is poorly understood owing to the limited structural information available. Recent structural determination of GPCRs has advanced by modifying the receptors with stabilizing mutations, insertion of the protein T4 lysozyme and truncations of their amino acid sequences8, as well as addition of stabilizing antibodies and small molecules9 that facilitate crystallization in cubic phase monoolein mixtures10. The intracellular loops of GPCRs are crucial for G-protein interactions11, and activation of CXCR1 involves both amino-terminal residues and extracellular loops2, 12, 13. Our previous nuclear magnetic resonance studies indicate that IL-8 binding to the N-terminal residues is mediated by the membrane, underscoring the importance of the phospholipid bilayer for physiological activity14. Here we report the three-dimensional structure of human CXCR1 determined by NMR spectroscopy. The receptor is in liquid crystalline phospholipid bilayers, without modification of its amino acid sequence and under physiological conditions. Features important for intracellular G-protein activation and signal transduction are revealed. The structure of human CXCR1 in a lipid bilayer should help to facilitate the discovery of new compounds that interact with GPCRs and combat diseases such as breast cancer.