Nature：以何为矛，攻癌之盾

最近研究显示肿瘤细胞会通过丧失免疫疗法所靶标的蛋白来抵抗治疗，Nature发表了一篇文章在此基础之上探讨了癌症治疗中的抵抗现象，并展望了可能让癌细胞放弃抵抗的潜在途径。

　　

生物通报道：最近有研究显示肿瘤细胞会通过丧失免疫疗法所靶标的蛋白来抵抗治疗，破坏这一抵抗机制将有助于人们开发出长期有效的癌症治疗方法。

近几十年的研究催生了许多治疗癌症的新方法，这些方法比传统广谱方法（放疗和化疗）更具特异性，更适合不同的癌症患者。然而，这些方法（包括免疫疗法和靶标致癌基因的疗法）都遭遇了癌细胞获得性耐药问题，许多患者一开始治疗效果良好，但不久后就会对治疗产生抗性，导致癌症复发。此前人们普遍认为，这样的抗性来源于肿瘤细胞群中小部分有抵抗力的细胞。但最近在Nature上发表的一篇文章指出，在治疗过程中癌细胞会改变蛋白表达模式，对免疫疗法产生抵抗。

癌症免疫疗法旨在激活或增强患者对肿瘤的免疫应答，其中一个方法是过继细胞治疗ACT，给患者注入靶标癌细胞特异性抗原的T细胞。而靶标致癌基因的疗法是减弱在癌细胞中过活跃的蛋白的功能，这种疗法的抗性研究和复发机理研究已经取得了许多进展。但人们至今还不清楚ACT疗法中获得性抵抗背后的机制。由于ACT疗法的初期效果很好，研究这种抗性机制是很有价值的。

为了研究这种抗性从何而来，Landsberg等人开发了黑素小鼠模型，并用改造的T细胞模拟人类患者ACT疗法。此前人们普遍认为，癌细胞对ACT的抵抗来自于少数发生突变的肿瘤细胞，这细胞在面对免疫细胞攻击时具有增殖优势。然而研究显示，ACT引发的炎症反应使一部分黑素瘤细胞丧失了癌细胞标志性抗原，作者将这一现象描述为“去分化”。研究者们由此提出了肿瘤抗性的新假说，ACT只是靶标肿瘤特异性抗原，但治疗过程中肿瘤细胞丧失了这些抗原，从而产生了抗性。作者还指出，是促炎症信号分子中的肿瘤坏死因子TNF-α介导了这个过程，而癌细胞的“去分化”是可逆的，即治疗停止后癌细胞能够重新获得这些抗原的表达。

Landsberg及其同事描述的细胞去分化现象是个新概念，不过却很适用于此前发现的一些免疫疗法抵抗现象。例如，有研究显示一些不表达ACT靶标抗原的癌细胞大量增殖会导致抗性出现。不过也有研究显示，癌细胞的抵抗也可能来自于ACT中用于治疗的免疫细胞。例如治疗用T细胞在体内会渐渐丧失抗肿瘤功能，这可能是由于T细胞在体内发生变化从细胞毒性转为免疫耐受状态，也可能是因为受到了肿瘤微环境中免疫抑制细胞的作用（如髓样抑制细胞或调节性T细胞）。

Landsberg等人发现的获得性抵抗机制目前是在小鼠模型中发现的。如果在癌症患者中也发现了类似的影响，他们的发现将开辟改善ACT治疗的新途径。鉴于抗性机制来源于特定肿瘤抗原的丧失，可以考虑使用混合类型的T细胞，靶标多种抗原来减缓或者预防抵抗发生。该研究中显示TNF-α是诱导肿瘤细胞丧失抗原的关键分子，对其表达进行阻断也可能达到较好的效果。此外，将ACT与免疫辅助剂结合使用（如anti-CTLA4或anti-PD-1抗体）增大免疫应答范围，也可能降低这疗法对于单一抗原的依赖性，使癌细胞插翅难飞。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Cancer therapy: Tumours switch to resist

Antoni Ribas1 & Paul C. Tumeh1

Tumour cells can respond to targeted immune-cell therapies by losing proteins that mark them as being cancerous. Subverting this resistance mechanism may lead to more durable cancer-treatment strategies.

相关文献

1.Landsberg, J. et al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature11538 (2012).

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