Nature：触发细胞死亡的酶

　　

生物通报道  在以往的研究中，爱荷华大学的研究人员证实一种称作的CaMKII的酶在心脏病发作或其他疾病损伤或加压心肌细胞后的心脏细胞死亡中起至关重要的作用。心脏细胞的损失通常是永久性的，会导致心力衰竭。在美国约有580万人受累于心力衰竭这一严重的令人衰弱的疾病。

现在由爱荷华大学卡佛医学院内科教授及主任Mark Anderson领导的研究小组揭示了CaMKII如何在心脏损伤和触发心脏细胞死亡的机制，证实它在细胞的能量生成线粒体中起作用。在动物试验中，研究小组报告说阻断该酶可以防止心脏细胞死亡，保护动物防止心理衰竭。相关论文发表在10月10日的《自然》（Nature）杂志上。

线粒体是细胞的电池，生成细胞运作所需的能量。在心脏细胞中，这些小细胞元件生成的能量激起每次心跳。然而当心脏受到压力，例如在心脏病发作时，线粒体会发生泄露变得无功能，触发细胞死亡和心力衰竭。

论文的主要作者、爱荷华大学内科助理教授Mei-ling Joiner博士说：“我们发现当心脏受到压力时，线粒体中CaMKII激酶的活性促进了细胞死亡。这些研究结果有可能帮助我们推进心脏病治疗，并减少心脏病发作后的死亡率。”

新研究表明活化的CaMKII促进了线粒体泄露，导致太多钙离子进入线粒体增进了心肌损伤。具体说来，爱荷华大学研究小组发现CaMKII通过修饰一种特异性的线粒体钙通道调控了钙进入线粒体。酶活性太过提高了进入线粒体的钙流量，这种钙超负荷触发了细胞死亡。

利用转基因小鼠，研究小组还证实抑制线粒体中CaMKII活性可以阻止钙超负荷，减少线粒体破坏，在心脏病发作时保护小鼠防止心脏细胞死亡。

这些结果提供了线粒体功能分子机制的新认识，表明抑制线粒体CaMKII酶能够促成常见心脏病形式的新的更有效的治疗。

“由于线粒体在大脑和骨骼肌的其他疾病中也起重要作用，我们的研究发现对于了解和治疗非心脏疾病也具有广泛的意义，”Anderson说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CaMKII determines mitochondrial stress responses in heart

Myocardial cell death is initiated by excessive mitochondrial Ca2+ entry causing Ca2+ overload, mitochondrial permeability transition pore (mPTP) opening and dissipation of the mitochondrial inner membrane potential (ΔΨm)1, 2. However, the signalling pathways that control mitochondrial Ca2+ entry through the inner membrane mitochondrial Ca2+ uniporter (MCU)3, 4, 5 are not known. The multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) is activated in ischaemia reperfusion, myocardial infarction and neurohumoral injury, common causes of myocardial death and heart failure; these findings suggest that CaMKII could couple disease stress to mitochondrial injury. Here we show that CaMKII promotes mPTP opening and myocardial death by increasing MCU current (IMCU). Mitochondrial-targeted CaMKII inhibitory protein or cyclosporin A, an mPTP antagonist with clinical efficacy in ischaemia reperfusion injury6, equivalently prevent mPTP opening, ΔΨm deterioration and diminish mitochondrial disruption and programmed cell death in response to ischaemia reperfusion injury. Mice with myocardial and mitochondrial-targeted CaMKII inhibition have reduced IMCU and are resistant to ischaemia reperfusion injury, myocardial infarction and neurohumoral injury, suggesting that pathological actions of CaMKII are substantially mediated by increasing IMCU. Our findings identify CaMKII activity as a central mechanism for mitochondrial Ca2+ entry in myocardial cell death, and indicate that mitochondrial-targeted CaMKII inhibition could prevent or reduce myocardial death and heart failure in response to common experimental forms of pathophysiological stress.