Science重要成果：人造肝酶

　　

生物通报道  来自普林斯顿大学的研究人员在《科学》（Science）杂志上报道称他们制造出了一种人造酶，可以充当催化剂用氟原子替代一种药物分子的某些氢原子。这种交换可稳定这种分子，使得它能够耐受可导致药物失活或生成有毒副产物的肝酶。

领导这一研究的是普林斯顿大学化学教授John Groves。Groves实验室的两位华人研究生刘伟（Wei Liu，生物通音译）和黄雄毅（Xiongyi Huang，生物通音译）分别为这篇论文的第一和第二作者。“用氟替代分子中的氢原子往往会导致更高的药效和更低的毒性，”刘伟说。

Groves说用氟替代氢改变了肝酶修饰药物的能力。肝酶可以分解药物和其他进入人体的外来物质产生称作代谢产物的副产物。有时候代谢产物会以有害的方式与肝细胞相互作用，引起不必要的副效应。Groves说氟可以减少或消除代谢产物的生成是因为肝酶无法分解含氟的药物。

Groves说：“这一策略就是将氟放置到分子位点上阻断肝酶代谢。”在某些情况下，肝酶可能根本无法分解这种含氟的药物，从而使得更多的药物能够留在身体里。

这种人造酶可用于药物发现和开发，包括改造现有的药物如类固醇。类固醇被用作抗炎药物，及避孕药并用于激素替代治疗。通过氟化作用或许能使类固醇激素得到改进，其中包括跻身药物销售前200名的孕酮、倍美力（premarin）和雌二醇等。该酶还能够使生产许多药物放射性示踪版本变得更为简单和便宜，这些药物可用于医用成像来了解药物在身体内起作用的机制和部位。

哈佛大学化学副教授Tobias Ritter说这种催化剂不同寻常的能力代表了“氟化领域一个质的飞跃。”

Ritter 说：“论文中描述的最令人感到兴奋的进展是利用一种氟化物-氧化物混合物将碳-氢键转变为碳-氟键的基本反应。在过去化学家们不仅无法完成这样的反应，我们也没有意识到自然中有类似的反应发生。”

研究人员制造出的这种催化剂打断了药物分子上的碳-氢键，用氟代替了氢。催化剂一开发出来，由William Goddard III领导的加州理工学院研究小组就构建出了计算机模型来探究其作用。

这种人造酶在结构上与自然存在的一种称作细胞色素P450的基于铁的肝酶相似，P50通常可用氧原子替代氢。新的催化剂转而利用了金属锰作为中心原子。Groves说因为锰催化剂模拟了人类肝酶的行为，当在药物开发中应用这一催化剂时生产的化合物不太可能被那些天然的酶分解。

这项工作是从Groves实验室对细胞色素P450的研究工作发展而来。在2010年，刘伟和Groves在《美国化学协会杂志》（Journal of the American Chemistry Society）上报告称成功地开发出一种基于锰的人造P450，能够用氯原子替代氢，使得药物分子更加具有活性。

猜想这种催化剂也能够用氟替代氢，刘伟测试了不同的含氟材料，最终发现氟化银组合四丁基氟化铵三水合物（tetrabutylammonium fluoride trihydrate）可导致药物氟化。黄雄毅分离出纯锰催化剂晶体，利用计算机协助了分子建模。

在药物开发中利用这种催化剂的一个优势在于它采用了一种称作氟化银的氟稳定形式作为基础材料，替代了可与许多其他原子反应并可能爆炸的氟气。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Oxidative Aliphatic C-H Fluorination with Fluoride Ion Catalyzed by a Manganese Porphyrin

Despite the growing importance of fluorinated organic compounds in drug development, there are no direct protocols for the fluorination of aliphatic C-H bonds using conveniently handled fluoride salts. We have discovered that a manganese porphyrin complex catalyzes alkyl fluorination by fluoride ion under mild conditions in conjunction with stoichiometric oxidation by iodosylbenzene. Simple alkanes, terpenoids, and even steroids were selectively fluorinated at otherwise inaccessible sites in 50 to 60% yield. Decalin was fluorinated predominantly at the C2 and C3 methylene positions. Bornyl acetate was converted to exo-5-fluoro-bornyl acetate, and 5α-androstan-17-one was fluorinated selectively in the A ring. Mechanistic analysis suggests that the regioselectivity for C-H bond cleavage is directed by an oxomanganese(V) catalytic intermediate followed by F delivery via an unusual manganese(IV) fluoride that has been isolated and structurally characterized.