Nature子刊：癌症转移关键分子

　　

生物通报道  尽管肿瘤转移造成了大约90%的癌症死亡，目前对于癌细胞在身体内某部分向另一部分扩散的确切机制却仍不是很了解。一个关键的问题在于肿瘤细胞是如何与通常将组织固定在原位的结构元件分离，随后将自身再附着到新位点的。

来自麻省理工学院癌症研究人员的一项新研究揭示了一些对这一过程至关重要的细胞粘附分子。该研究小组的负责人、健康科学与技术及电气工程和计算机科学教授Sangeeta Bhatia说新研究结果为了我们提供了潜在的新癌症药物靶点。相关论文发表在10月9日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

Bhatia说：“随着癌细胞变得更具有转移性，它们有可能丧失对正常组织结构的粘附。然后，随着它们变得更具有侵袭性，它们获得了粘附、生长在一些分子上的能力，这些分子在健康组织中不存在而存在于肿瘤转移位点中。如果我们能够阻止它们在这些新位点生长，我们或许能够干预转移性疾病。”

丧失和获得粘附

人体内的细胞通常与称作细胞外基质的结构支持系统相连接，细胞外基质可帮助调节细胞的行为。细胞表面的整联蛋白（integrin）形成锚将细胞固定在原位。当癌细胞转移时，这些锚会松开细胞。

在这项研究中，研究人员比较了四种类型癌细胞的粘附特性，它们分别来自遗传工程操作形成肺癌的四类小鼠：原发性肺肿瘤随后发生了转移，原发性肺肿瘤没有发生转移，转移性肿瘤从肺迁移至附近的淋巴结，以及转移性肿瘤迁移至更远的位点如肝脏。

基于他们在2005年首次描述的一种系统，科学家们开发的技术使得他们能够将每种类型的细胞暴露在存在于细胞外基质中的800对不同的分子之下。将细胞放置到显微镜载玻片上的微孔（每个微孔包含两个不同的细胞外基质蛋白）中，研究人员检测了来自每种肿瘤类型的细胞与蛋白质对结合的情况。

研究人员惊奇地发现来自不同原发性肿瘤的转移细胞相比于它们的原发性肿瘤细胞彼此之间更为相似。转移性肿瘤特别粘附的一对细胞外基质分子是fibronectin和galectin-3，两者都是由包含或是结合糖类的蛋白质构成。

Reticker-Flynn说尽管转移性肿瘤细胞共同具有粘附特性，它们或许利用了不同的信号通路。一些肿瘤细胞改变了它们表达的整联蛋白组合，而另一些的表面糖类型各异。所有的这些改变导致了对不同组织细胞外基质中的某些分子更高或更低的亲和力。

在对人类原发性和转移性肿瘤样本的分析中，研究人员看到了相似的模式。具体来说，他们发现转移越是积极，越是存在更多的galectin-3。

以往的研究表明肿瘤通过分泌分子促进接受新肿瘤生长的环境形成从而为转移铺平道路。研究人员认为帮助肿瘤细胞移居至新位点的galectin-3和其他分子的累积有可能是这一过程的一部分。

“有大量的证据表明在细胞到达和安家之前，已经建立了对肿瘤细胞好客的微环境，”Reticker-Flynn说。

防止癌症扩散

这一研究结果通过聚焦一种特异的蛋白质与蛋白质或蛋白质与糖类的互作而非特异的基因突变提供了阻断转移的潜在新途径。Reticker-Flynn说：“如何这些改变赋予了大量的转移潜能，我们可以开始思考如何特异性靶向这些互作。”

研究人员通过遗传抑制癌细胞表面的一种整联蛋白的量来测试了这一方法，他们已经确定这种整联蛋白与fibronectin和galectin-3存在互作，证实在这些小鼠中肿瘤扩散减少。另一种肯那个的治疗方法包括用抗体来阻断fibronectin和galectin-3的结合位点，从而使肿瘤细胞无法附着它们。

为了帮助开发这样的药物，研究小组现在正在致力寻找肿瘤细胞与galectin-3之间相互作用的细节，开发旨在抑制这些相互作用的新候选治疗。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A combinatorial extracellular matrix platform identifies cell-extracellular matrix interactions that correlate with metastasis

Extracellular matrix interactions have essential roles in normal physiology and many pathological processes. Although the importance of extracellular matrix interactions in metastasis is well documented, systematic approaches to identify their roles in distinct stages of tumorigenesis have not been described. Here we report a novel-screening platform capable of measuring phenotypic responses to combinations of extracellular matrix molecules. Using a genetic mouse model of lung adenocarcinoma, we measure the extracellular matrix-dependent adhesion of tumour-derived cells. Hierarchical clustering of the adhesion profiles differentiates metastatic cell lines from primary tumour lines. Furthermore, we uncovered that metastatic cells selectively associate with fibronectin when in combination with galectin-3, galectin-8 or laminin. We show that these molecules correlate with human disease and that their interactions are mediated in part by α3β1 integrin. Thus, our platform allowed us to interrogate interactions between metastatic cells and their microenvironments, and identified extracellular matrix and integrin interactions that could serve as therapeutic targets.