Cell头条：揭示记忆持久的秘密

近日来自美国密苏里州托瓦斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）的神经学家们在果蝇研究中获得了一些重要的线索，他们发现由一种突触蛋白形成的低聚物在长期记忆形成中发挥了关键性的作用。相关研究论文在线发表在2012年1月27日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　

生物通报道  众所周知，神经元通过“突触”来跟其他神经元发生联系，并接受许许多多的神经元信息。神经元传递和接受信息的功能，正是大脑中维持记忆的生理基础。然而数十年来，科学家们对于突触加固及维持记忆犹新的详细机制却并不是十分清楚。

近日来自美国密苏里州托瓦斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）的神经学家们在果蝇研究中获得了一些重要的线索，他们发现由一种突触蛋白形成的低聚物在长期记忆形成中发挥了关键性的作用。研究人员表示这一研究发现揭示出了一个关于记忆的惊人新理论，并有可能对解析大脑中其他低聚物相关功能及诸如阿尔茨海默氏症及阮病毒病等疾病产生深远的影响。相关研究论文在线发表在2012年1月27日的《细胞》（Cell）杂志上。

“这些存在于突触中的低聚物有可能是以长期突触改变为基础的记忆维持的关键因子，事实上，我们的研究发现表明这些低聚物有可能在大脑中发挥了比我们原来想象的更为广泛的作用，”文章的通讯作者、托瓦斯研究所助理研究员Kausik Si博士说。

大约10年前，Kausik Si在哥伦比亚大学诺贝尔奖获得者神经科学家Eric Kandel实验室攻读博士期间开始涉足到这一研究领域。当时他在Sea Slug 实验动物海蜗牛(Aplysia californica)中发现了一种称为CPEB的突触维持蛋白的意外特性。

Kausik Si发现CPEB蛋白的部分结构可以互补——极像空的蛋托——从而能够轻易地与自身的其他拷贝进行堆叠，导致部分的CPEB以低聚物的形式存在于神经元中，当神经突触加固时，其数量便发生增长。这些低聚物能够耐受普通溶剂，相比于神经元中单拷贝的CPEB“单体”它们更加稳定。此外，它们似乎还充当了邻近的游离单体形成新低聚物的模板，并以此积极地维持自身群体。

所有动物体内均存在有这样的CPEB样蛋白，在脑细胞中这些蛋白对于维持其他突触强化蛋白质生成至关重要。在过去数年里，Kausik Si和其他团体的研究表明CPEB的寡聚化倾向并非是偶然发生的事件，实际上是其稳定长期记忆的必要基础。“然而直到现在我们都缺乏足够实验数据来支持这一结论，”Kausik Si说。

在新研究中，Kausik Si和同事们对果蝇中的CPEB蛋白同源物——Orb2.进行了检测。研究人员证实果蝇Orb2.蛋白与海蜗牛中的同源物一样在神经元中形成了低聚物。“我们发现当神经突触受到刺激时，突触附近的Orb2.低聚物会显著增多，”文章的主要作者、Kausik Si实验室博士后研究人员Amitabha Majumdar说。

Majumdar在进一步的实验发现Orb2突变的果蝇由于神经元细胞中的Orb2无法进行寡聚化从而导致其丧失了形成长期记忆的能力。“我们发现Orb2突变的果蝇在受到记忆形成刺激后24小时内记忆还存在，然而到48小时时记忆便消失了。而拥有正常Orb2的果蝇记忆则持续存在，”Majumdar说。

Kausik Si和他的研究团队正在进一步开展实验确定维持记忆犹新所需Orb2低聚物的时长。“我们怀疑这些低聚物需要持续存在，因为它们以一种Orb2单体没有的方式进行着自我维持，”Kausik Si说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Critical Role of Amyloid-like Oligomers of Drosophila Orb2 in the Persistence of Memory

 long-standing question in the study of long-term memory is how a memory trace persists for years when the proteins that initiated the process turn over and disappear within days. Previously, we postulated that self-sustaining amyloidogenic oligomers of cytoplasmic polyadenylation element-binding protein (CPEB) provide a mechanism for the maintenance of activity-dependent synaptic changes and, thus, the persistence of memory. Here, we found that the Drosophila CPEB Orb2 forms amyloid-like oligomers, and oligomers are enriched in the synaptic membrane fraction. Of the two protein isoforms of Orb2, the amyloid-like oligomer formation is dependent on the Orb2A form. A point mutation in the prion-like domain of Orb2A, which reduced amyloid-like oligomerization of Orb2, did not interfere with learning or memory persisting up to 24 hr. However the mutant flies failed to stabilize memory beyond 48 hr. These results support the idea that amyloid-like oligomers of neuronal CPEB are critical for the persistence of long-term memory.