学习文献看什么？推荐七大遗传学与基因组学论文

　　

生物通报道  “F1000（Faculty of 1000 Medicine）”又名“千名医学家”，是由美国哈佛大学和英国剑桥大学等全世界2500名国际顶级医学教授组成的国际权威机构。其中近期最受关注的遗传学及基因组学论文如下：

1.新型荧光标记工具

近日来自美国威尔康乃尔医学院（Weill Cornell Medical College ）的研究人员称他们开发了一种可以跟GFP蛋白媲美的新型荧光工具，这种被命名为“Spinach”的RNA-荧光基团复合物可用于追踪细胞内各种RNA的功能动态。这一新技术将帮助推动科学家们揭开与人类生命活动及疾病相关的RNA的神秘面纱。

在过去的几年里，RNA分类研究不断取得突破性进展，在揭开编码蛋白质的信使RNA(mRNA)之后，研究人员又发现了多种影响翻译及基因表达的“非编码”RNAs，并证实某些情况下这些RNAs可直接与蛋白质结合对其功能进行调控。然而一直以来科学家们对于这些RNAs的作用机制却知之甚少。

鉴于GFP蛋白在细胞内蛋白质功能研究中的广泛应用，Jaffrey研究小组提出了一个奇妙的设想：能否开发出一种具有GFP相似功能的荧光RNA复合物，用于细胞内RNAs动态研究。

在新研究中，Jaffrey研究小组的科研人员利用RNA能够折叠形成复杂三维形状的特性，构建了两个新实体（entities，生物通译）：一段显示特异形状的合成RNA序列，以及一个与RNA结合后发射荧光的小分子。“在这一研究中，我们面临着两个巨大的挑战，”Jaffrey博士说：“第一是要获得能够激活小分子的RNA序列，第二则是要找到能够进行时间控制且对细胞无毒性作用的荧光小分子。

Jaffrey等对多种分子进行了尝试性实验，其中大部分由于会与细胞膜上的油脂结合发射荧光或本身具有细胞毒性而无法将其用于构建理想的荧光分子。最终，研究人员发现GFP蛋白中就包含了他们一直想寻找的分子——一种荧光基团。于是研究人员根据这一荧光基团的形状合成了一些化学分子，并在随后构建了一条能够衔接这些化学分子的人工RNA序列。研究人员将他们第一个成功构建的“RNA-荧光基团”复合物命名为“Spinach”。在进一步的实验中，研究人员再度成功构建出与Spinach发射不同荧光波长的多个“RNA-荧光基团”复合物。

目前威尔康乃尔医学院的研究人员已开始利用Spinach追踪细胞中的非编码RNAs。“我们实验室长期以来致力于解析RNA运输及移位缺陷与儿童发育性疾病之间的关系，通过Spinach，我们观察到在细胞压力应激反应中一种非编码RNA发生了快速的积聚。”Jaffrey博士说：“我们希望通过Spinach能够更深入地了解细胞中的RNA运输机制，以及它们在疾病中的受累情况。”

J.S. Paige et. al., “RNA mimics of green fluorescent protein,” Science, 333: 642-6, 2011

 2. Spy伴侣蛋白

研究人员在一项检测基因工程改造的大肠杆菌稳定蛋白质能力的活体实验中偶然发现了一个新的分子伴侣蛋白Spy，证实Spy能够抑制蛋白质积聚，帮助蛋白质折叠。研究人员发现Spy不同于过去研究的伴侣蛋白，它能够将一组不稳定的蛋白突变体的稳定性提高700倍。

S. Quan, et al., “Genetic selection designed to stabilize proteins uncovers a chaperone called Spy,” Nat Struct Mol Biol, 18:262-69, 2011.

3.量化基因表达控制

基因表达是一个多步骤过程，涉及转录、翻译以及mRNA和蛋白的周转，尽管数十年来科学家们投入了大量的精力在这一研究领域，然而直到现在人们对这些事件的综合效应怎样决定基因表达却仍然知之甚少。

来自德国Max Delbruck分子医学中心和柏林医学系统生物学研究所的研究人员第一次对基因表达控制进行了定量分析，研究结果表明基因表达控制主要发生在细胞质而非细胞核中。相关研究论文发表在《自然》(Nature)杂志上。

在这篇文章中研究人员通过同时测量蛋白质和mRNA丰度及周转量的方式量化了哺乳动物细胞中的基因表达。他们利用定量质谱测定法和最新的测序技术，对超过5000个基因的蛋白质和mRNAs进行了“并行代谢脉冲标记”。随后通过数学建模的方法，对mRNA和蛋白的合成速度进行预测从而得出结论，证实蛋白在细胞中的丰度主要是在核糖体mRNAs的翻译层面上被控制的。“核糖体最终确定了蛋白质的丰度。一些mRNAs在1小时的时间内仅能翻译生成一个蛋白质，而一些其他的mRNAs的翻译速率则有可能达到前者的200倍。”Matthias Selbach说。

此外，研究人员还证实细胞以一种非常有效的方式利用它们的资源。研究人员发现大部分由高表达的管家基因编码生成mRNAs和蛋白质都非常的稳定，由于蛋白质合成是一个消耗大量能源的过程，这些mRNAs和蛋白质的稳定性使得细胞节省了大量的宝贵能量。而与此相对应是在快速信号转导中起重要作用的蛋白质则通常不太稳定，由此确保了细胞能够快速适应环境中的变化。

在接下来的计划中，研究人员期望能找到他们的研究结果与疾病的相关性。“到目前为止，这还只是纯粹的基础研究，”Matthias Selbach强调说：“众所周知在许多疾病中例如癌症都存在蛋白质的合成异常。然而在这一过程中具体哪一个环节出现了失控，对此我们仍然知之甚少。直到现在研究者们还主要将研究焦点集中在细胞核中寻找答案。新研究结果表明细胞质中的核糖体对于蛋白质合成具有极其重要的意义。或许我们能够从此处找到解析疾病的关键钥匙。”

B. Schwanhäusser et al., “Global quantification of mammalian gene expression control,” Nature, 473:337-42, 2011.

4.DNA断裂机制

FRA3B是著名抑癌因子FHIT的一部分，位于FHIT基因内含子4与5之间，在FHIT基因编码的第一个外显子(外显5)两侧，跨越200~300kb区域。这篇文章介绍了这一重要位置的细胞特异性复制起始机制。

A. Letessier et al., “Cell-type specific replication initiation programs set fragility of the FRA3B fragile site,” Nature, 470:120-23, 2011

5. 大西洋鳕鱼的免疫系统

规模化养殖大西洋鳕鱼是一些水产专家的梦想，但苦于细菌感染等问题难以成功。挪威研究人员的一项新发现可能帮助消除这个障碍，他们通过基因组测序发现，大西洋鳕鱼的免疫系统非常独特。
 
挪威奥斯陆大学的研究人员最近在英国《自然》杂志网络版上发表论文说，大西洋鳕鱼缺少一些对脊椎动物非常重要的基因。
 
这种现象在有颌类脊椎动物中还是头一次发现，将增进人们对脊椎动物免疫系统进化历程及人类免疫力的理解，还可帮助设计适合大西洋鳕鱼的新型疫苗。
 
有颌类脊椎动物指有着上、下颌的脊椎动物，除了一些原始种类，现存脊椎动物绝大部分都是有颌的。
 
研究发现，大西洋鳕鱼的基因组中缺少一组名叫“主要组织相容性复合体Ⅱ”（MHC Ⅱ）的基因，以及与这组基因有密切关系的另外两组基因。这三组基因是多数脊椎动物后天免疫系统的重要组成部分。
 
组织中有细菌等病原体侵入时，MHC Ⅱ基因将病原体的碎片“提交”给免疫细胞，激发免疫反应。曾有研究发现，缺少MHC Ⅱ基因的实验鼠有免疫缺陷，会患上严重疾病。
 
与一般脊椎动物相比，大西洋鳕鱼对免疫系统其他一些部分的依赖更重，这对MHC Ⅱ及相关基因的缺失起到了一定的补偿作用，使它们能正常生存。
 
研究人员猜测，大西洋鳕鱼可能在有着独特病原体组合的深水环境中进化，从而获得了独特的免疫系统。

B. Star, et. al, “The genome sequence of Atlantic cod reveals a unique immune system,” Nature,doi:10.1038/nature10342,2011.

6.HIV逃避NK细胞介导的抗病毒免疫

一项来自MIT和哈佛的最新研究表明，机体抗御外来感染的力量之一--自然杀伤细胞(natural killer cells，NK cells），参与了机体的抗HIV感染免疫。. 8月4号发表在NATURE的这份研究显示，来自HIV感染个体的NK细胞表面受体，结合了不同变体的HIV病毒蛋白,由此揭示病毒通过变异来躲避NK细胞的抗御。

G. Alter et al., “HIV-1 adaptation to NK-cell-mediated immune pressure,” Nature, 476:96-100, 2011.

7. 7. 年轻的分子源泉

文中指出酵母菌配子（孢子）形成过程可消除由衰老诱导的细胞损伤、使生命时钟重置（即“返老还童”）。　　

具体表现为：孢子形成期间，NDT80基因被表达；更重要的是，在衰老的细胞中开启NDT80可使其寿命延长一倍！哺乳动物中与NDT80最接近的相关基因是调节细胞周期的p53。因此，该论文的第一作者Angelika Amon认为“我们可能已经发现了使细胞重新焕发青春并消除衰老标志的方法。”　　

这是因为科学家一直注意到这个事实：每个孩子刚出生时其实际寿命基本上一样长，与其父亲是否为二、三十岁的青壮年或八、九十岁的老翁无关。也就是说：配子形成时细胞的生命时钟一概被重置了。NDT80基因的发现则使相关探索目标更加明确。

E. Unal, et al., “Gametogenesis eliminates age-induced cellular damage and resets life span in yeast,” Science, 332:1554-7, 2011

“Faculty of 1000 Biology”创办于2002年1月，是一种在线科研评价系统，其推荐原则立足于论文本身的科学意义而非发表在什么杂志上。该系统根据全球2300多名资深科学家的意见，提供对近期发表的生物科学论文的快速评论，目的是帮助广大科研人员遴选和发现有价值的研究工作。该机构专家根据论文对当前世界生物医学和临床实践的贡献程度和科学价值，每年对全球SCI文章总数不足千分之二的优秀精品医学论文进行推荐和点评，并赋予“F1000论文”称号向医学 界推荐，涵盖了医学各个学科，是一项很高的学术荣誉。

（生物通：何嫱）