中国药科大学国际权威期刊发表癌症研究新成果

近期中国药科大学江苏省肿瘤发生与干预重点试验室的研究人员在脑胶质瘤发病机制研究中获得新的发现，相关研究论文发表在Nature出版集团（NPG）旗下的《Cell Death and Differentiation》（2010年IF为9.05）刊物上

　　

生物通报道  近期中国药科大学江苏省肿瘤发生与干预重点试验室的研究人员在脑胶质瘤发病机制研究中获得新的发现，相关研究论文“HIF1a is critical for hypoxia–mediated maintenance of glioblastoma stem cells by activating Notch signaling pathway”发表在Nature出版集团（NPG）旗下的《Cell Death and Differentiation》（2010年IF为9.05）刊物上。

博士生强磊是这篇文章的第一作者，中国药科大学郭青龙和尤启冬教授为文章的共同通讯作者。

脑胶质瘤是一种起源于脑部神经胶质细胞的最常见颅内肿瘤，约占所有颅内肿瘤的50%。在儿童恶性肿瘤中排第二位，近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%,中老年人群尤为明显。据文献报道，中国脑胶质瘤年发病率为3-6人/10万人，年死亡人数达3万人。对于脑胶质瘤的治疗，一直是神经外科领域一道最棘手的研究课题。尽管通过手术、放疗、化疗等综合治疗能延长患者生命，但是多数恶性胶质瘤患者中位生存期仅为12~18个月。

在这篇文章中，研究人员解析了脑胶质瘤发生发展的分子机制，首次证实在脑胶质瘤的发生和进展过程中，是HIF1a而非HIF2a在维持脑胶质瘤干细胞的生长中发挥重要的调节作用。在一般的成神经细胞瘤中，是通过HIF2a维持其干细胞处于未分化状态来启动或促进肿瘤的发生。研究中发现脑胶质瘤干细胞样细胞中含有较高的HIF1a mRNA，使其对低氧反应更加敏感，进而激活Notch信号，促进其维持干细胞的特性，阻滞其向正常脑胶质细胞分化。

该项研究结果提示在不同肿瘤发病和进展过程中，起关键调节作用的分子不同，为脑胶质瘤的药物研究及肿瘤的个体化治疗提供了新的理论依据。

此外，近期来自约翰霍普金斯大学，霍德华休斯医学院，杜克大学等处的研究人员也发现了与少突胶质细胞瘤（Oligodendrogliomas）相关的两个基因变异，这揭开了之前一直未能确定的少突胶质细胞瘤的主要致病基因变异之谜，为进一步分析脑部肿瘤提供了重要资料。这一研究成果公布在Science杂志上。

在这篇文章中，研究人员对少突胶质细胞瘤的基因中的编码蛋白区域进行了测序，之前的研究发现这种肿瘤具有特征性的染色体畸变，而该畸变与染色体1p 和19q上存在的关键性的肿瘤抑制基因是一致的。 研究人员通过实验发现在染色体19q上的CIC基因中的以及在染色体1p上的FUBP1基因中具有普遍的体细胞突变：在最初的7个少突胶质细胞瘤样本中，6个都发现了CIC基因变异，2个检测出FUBP1基因变异，进一步对27个样本进行全基因组扫描后发现，存在CIC基因变异的有12个，出现FUBP1基因变异的有3个。因此研究人员认为这些基因是这类癌症的基因变异。其中CIC基因相当于果蝇中的回文基因，其编码的是一种转录抑制因子，当这一基因发生突变的时候会引起果蝇胚胎形成头和尾部的结构但却没有头尾之间的节段。而FUBP1 基因所编码的是一种可与DNA（其中包括MYC肿瘤基因的调控区）结合的蛋白质。由于这两个基因变异很少在其他肿瘤中出现，这意味着它们很可能是少突胶质细胞瘤特异基因。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

HIF-1α is critical for hypoxia-mediated maintenance of glioblastoma stem cells by activating Notch signaling pathway

Hypoxia induces the expansion of glioblastoma stem cells (GSCs), but the mechanism underlying it is still unclear. Here, we supply evidence that hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) induced activation of Notch pathway is essential for hypoxia-mediated maintenance of GSC. Either depletion of HIF-1α or inactivation of Notch signaling partly inhibits the hypoxia-mediated maintenance of GSC. Further data suggest a role for HIF-1α in the interaction and stabilization of intracellular domain of Notch (NICD), and activation of Notch signaling. The mRNA level of HIF-1α and Notch target gene FABP7 was elevated in GSC. And the STAT3 pathway responsible for the HIF-1α gene transcription, the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt and ERK1/2, both of which are contributed to HIF-1α protein translation, are also preferentially activated in GSC. Inhibition of these pathways partly reduces the hypoxia-induced activation of the Notch pathway and subsequent GSC maintenance. Taken together, our findings suggest that HIF-1α requires Notch pathway to drive the maintenance of GSC. The activated regulation of HIF-1α makes GSC more sensitive to hypoxia-mediated maintenance. These findings enhance our understanding of mechanism of hypoxia-mediated GSC expansion and provide HIF-1α as an attractive target for glioblastoma therapy.

作者简介：

郭青龙

男，1960年8月生，1984年7月毕业于西北农业大学，1984年7月至今在中国药科大学生理教研室工作，现任生理教研室主任、教授、药理学博士、博士生导师。多年来一直从事肿瘤药理学的研究工作，承担了多项重大科研项目，2007年任江苏省肿瘤发生与干预重点实验室主任。
　　
近年来承担国家科技部“863”基金3项，国家自然科学基金2项，国家教育部重大专项1项，国家中药管理局基金项目2项，江苏省自然科学基金1项、江苏省科技厅重大科技攻关项目2项，江苏省科技厅“三药”基金4项及抗肿瘤药物的制药企业委托项目多项。在科研方面取得了突出成绩，发表相关论文40多篇，其中SCI收载20余篇，获得专利6项，受理专利10项。2005年获得江苏省“优秀教育工作者”称号，同年被评为江苏省“青蓝工程”药理学科带头人；2005年获德彪药业集团和中国癌症研究基金会共同颁发的“德彪-CCRF中国奖”；2006年荣获江苏省“六大人才高峰” 项目资助；2006年荣获江苏省教委“青蓝工程”创新团队称号（第二负责人）；2006年获得江苏省高校《肿瘤药理学》优秀研究生课程；2007年荣获江苏省“六大人才高峰” 项目资助。

研究方向：肿瘤发生与干预

尤启冬

男，1955年12月22日生。1982年毕业于南京药学院药物化学专业，1982年9月到上海医药工业研究院攻读硕士、博士学位，1989年10月获得博士学位，1990年1月到中国药科大学药化教研室工作，担任药化教研室副主任、副教授、硕士生导师，1994年赴英国STRATHCLYDE大学药学系从事博士后研究，1994年12月晋升为教授并被聘为博士生导师，担任药化教研室主任，药学院副院长等职。尤启冬教授是国家教育部高等学校教学名师，享受国家政府特殊津贴，是江苏省有突出贡献的中青年专家。

研究方向：天然产物的结构修饰和全合成研究