脂联素信号：钙关联

脂联素（Adiponectin，也称为Acrp3）是一种脂肪细胞因子，它通过提高胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，以及抑制肝葡萄糖生成，对葡萄糖和脂代谢起正调控作用。脂联素缺乏常与肥胖相关联，并与胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和血脂异常密切相关。在过去的15年里，科学家们开展了大量的研究，以确定脂联素的作用机制。

脂联素（Adiponectin，也称为Acrp3）是一种脂肪细胞因子，它通过提高胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，以及抑制肝葡萄糖生成，对葡萄糖和脂代谢起正调控作用。脂联素缺乏常与肥胖相关联，并与胰岛素抵抗、线粒体功能障碍和血脂异常密切相关1,2。在过去的15年里，科学家们开展了大量的研究，以确定脂联素的作用机制。2003年，Yamauchi等鉴定了两个脂联素受体-Adipo R1和Adipo R23。尽管此小组及其他研究小组的后续数据已清晰表明这些受体可与脂联素结合并调控它的代谢作用，但科学家们对于如何调控的详细机制却仍不清楚2-5。

最近，最先克隆Adipo R1和R2的研究小组发表了一篇论文，向阐明Adipo R1信号通路迈出了重要的一步6。这项研究利用了一种特异敲除骨骼肌中Adipo R1的小鼠（muscle-Adipo R1KO）。Adipo R1是一种主要的脂联素受体，表达于机体利用葡萄糖的主要组织-骨骼肌中2-4。

来自muscle-Adipo R1KO小鼠的体内数据证实Adipo R1与葡萄糖耐受和胰岛素敏感度相关。与野生型小鼠相比，喂养的muscle-Adipo R1KO小鼠的血糖和胰岛素水平显著增高，而且胰岛素激活的信号分子磷酸化（如IRS-1、Akt、p70 S6 激酶和JNK）显著改变，这些都证明了上面的结论6。Muscle-Adipo R1KO小鼠还表现出转录因子PGC1α活性降低，线粒体特异性蛋白和DNA数量下降，表明线粒体生物合成减少2,6。正如常常伴随着胰岛素抵抗的，缺失骨骼肌Adipo R1时还会出现脂肪酸氧化受损及氧化应激增高。有趣的是，运动能够改善这些代谢信号通路，即使是缺乏肌肉Adipo R1，这表明运动能够部分地补偿不充足的脂联素信号6。

为了确定信号缺陷是导致muscle-Adipo R1KO小鼠表型改变的原因，研究人员开展了深入的体外研究。他们利用小干扰RNA（siRNA）以及特异的抑制剂来抑制代谢调控分子（如Adipo R1和R2，AMPKα1和AMPKα2，CAMKKβ，PGC1α， SIRT1和LKB1）在正常小鼠心肌细胞中的表达或功能6。Adipo R1、CAMKKβ、PGC1α，或AMPKα1和AMPKα2的抑制减少了脂联素诱导的线粒体生物合成。此外，Adipo R1 和CAMKKβsiRNA抑制了正常小鼠心肌细胞中脂联素诱导的PGC1α表达增高，值得注意的是，不仅siRNA调控Adipo R1表达的抑制，而且muscle-Adipo R1KO小鼠中Adipo R1的敲除还可导致胞外钙内流的缺陷，胞外钙内流可在脂联素处理后的正常心肌细胞中观察到。这种脂联素介导的钙内流是CaMKKβ激活所必需的，它反过来可通过多条信号通路影响PGC1α。首先，激活的CaMKKβ可提高PGC1α的表达；其次，它还能磷酸化并激活AMPK。激活的AMPK提高了细胞内NAD+/NADH的比例，从而导致SIRT1脱乙酰酶的激活6,7。PGC1α通过AMPK的磷酸化以及SIRT1的脱乙酰作用均可增强PGC1α的转录活性，这是参与线粒体生物合成的蛋白表达所必需的6,8。

尽管这些研究结果为与脂联素/ Adipo R1信号相关的细胞学研究来了新希望，但Adipo R1如何诱导胞外钙内流仍有待确定。目前已知四个分子能与Adipo R1胞内域结合，包括衔接蛋白RACK1和APPL1、激酶调控亚基CK2β和内质网蛋白ERp46。尽管RACK1、CK2β和ERp46均被认为参与调控了脂联素信号，但目前尚不清楚它们对钙内流的影响9-11。已知APPL1能通过胰岛素信号通路必需的激酶Akt增强脂联素信号，但是研究人员认为这种效果并不依赖于C a M K K 5。研究还表明骨骼肌T管阳离子通道TRPC3参与调控了胰岛素介导的葡萄糖吸收，但是与Adipo R1信号的关联还不清楚12。鉴定将Adipo R1与钙内流相关联的关键细胞内脂联素结合蛋白是清楚了解骨骼肌内脂联素信号通路的最终步骤之一。

脂联素信号促进PGC1α激活和线粒体生物合成。脂联素与Adipo R1结合可引起骨骼肌钙内流，从而激活CaMKKβ。激活的CaMKKβ可通过AMPK激活和SIRT1脱乙酰酶产量增高的级联反应诱导PGC1α的表达和激活。AMPK的磷酸化和SIRT1的脱乙酰作用提高了PGC1α的转录活性，导致线粒体生物合成增高。

参考资料

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