谢欣研究员《Cell research》创新iPS新技术

　　

生物通报道  近日中科院上海药物研究所/国家新药筛选中心的研究人员在小分子化合物提高iPS诱导效率的研究中取得突破性研究成果，相关研究论文发表在重要核心期刊《Cell Research 》上。

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《Cell Research》杂志于1990年创刊，2001年首次获得影响因子，创造了中国人创办与出版的科技期刊首次突破2分的历史纪录。这份杂志由中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所与中国细胞生物学学会共同主办，2006年与国际著名的自然出版集团合作，通过为优秀论文开辟快速审理的绿色通道，国际编委协助组织专题稿件，期刊发表的优秀原创论文推荐到顶级学术期刊点评栏目等。并且在之后的这些年里，影响因子逐步提升，今年其影响因子达增长至9.417，位于国际细胞生物学领域核心期刊前10%。

文章的通讯作者是中科院上海药物研究所/国家新药筛选中心的****女博士谢欣，本研究工作得到中科院干细胞先导专项及科技部重大科学研究计划的支持。

干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。2006年以来，日美科学家利用病毒载体转染不同转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS）。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。然而病毒载体及原癌基因的应用使iPS的安全性受到质疑；而且iPS的诱导效率也有待进一步提高。因此科学家们一直致力于寻找新的方法来减少转录因子的数量、避免转录因子的整合并提高的重编程效率。

博士生王荃、许新秀等在筛选了近两千个小分子化合物后发现，用于抗抑郁和治疗躁狂的老药LiCl能显著增加iPS克隆数。在小鼠体细胞重编程过程中，LiCl能提高四因子诱导效率5倍，三因子诱导效率近60倍，使重编程效率接近15%。在人体细胞重编程过程中，LiCl可有效提高Oct4单因子诱导人iPS的成功率。机理研究揭示，LiCl的促重编程作用并非主要通过对GSK3b的抑制。与其他GSK3b抑制剂不同，LiCl不仅能增加干细胞基因Nanog的表达，还能提高Nanog的转录活性。LiCl还能通过降低H3K4特异性组蛋白去甲基化酶LSD1的表达来改变细胞的表观遗传修饰，从而提高细胞重编程效率。

本研究不仅发现了有效提高重编程效率的小分子化合物，也部分揭示了重编程的机理，还为老药新用提出了新的思路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lithium, an anti-psychotic drug, greatly enhances the generation of induced pluripotent stem cells

Somatic cells can be reprogrammed  into  induced pluripotent stem cells  (iPSCs) by defned  factors. The  low effciency of reprogramming and genomic integration of oncogenes and viral vectors limited the potential application of iPSCs. Here we report that Lithium (Li), a drug used to treat mood disorders, greatly enhances iPSC generation from both mouse embryonic fbroblast and human umbilical vein endothelial cells. Li facilitates iPSC generation with one(Oct4) or two factors (OS or OK). The effect of Li on promoting reprogramming only partially depends on its major target GSK3β. Unlike other GSK3β inhibitors, Li not only increases the expression of Nanog, but also enhances the transcriptional activity of Nanog. We also  found  that Li exerts  its effect by promoting epigenetic modifcations via downregulation of LSD1, a H3K4-specifc histone demethylase. Knocking down LSD1 partially mimics Li’s effect in enhancing reprogramming. Our results not only provide a straightforward method to improve the iPSC generation effciency, but also identifed a histone demethylase as a critical modulator for somatic cell reprogramming.

作者简介：

谢欣

1996 年毕业于北京大学化学系，获理学学士学位，同年赴美学习研究生课程，并于 2002 年获得美国新泽西医科和牙科大学神经科学专业的博士学位。随后，转入新泽西医学院从事神经生物学 方面的 博士后研究工作。2004 年加入国家新药筛选中心担任模型建立 II 部主管，从事基于 G 蛋白偶联受体的信号转导通路研究及高通量 / 高内涵药物筛选模型建立及应用工作。 2005 年入选上海市 “ 浦江人才计划 ” ，中国科学院 “ **** ” （ 2006 年获择优资助），中国科学院上海药物研究所研究员。
 
研究方向：

基于G蛋白偶联受体的创新药物发现及研究:
G蛋白偶联受体家族（G-Protein-Coupled Receptor, GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族。目前已知有近一千个基因编码GPCR。GPCR都具有典型的七次跨膜结构，对多种细胞外刺激如光、气味、离子、神经递质、趋化因子、脂类、肽类和激素等产生反应，介导多种重要的生理功能。GPCR在信号转导通路的源头位置及其介导的生理功能的多样性使其成为最具开发潜力的药物作用靶点，目前市场上有约40％的药物是直接或间接作用与GPCR的。