生物物理所神经细胞凋亡研究新进展

　　

生物通报道  近日来自中科院生物物理研究所的研究人员在有关c-Abl-MST1信号通路介导的氧化压力条件下的神经细胞凋亡研究中取得突破性进展，相关研究论文在线发表在6月29日的《神经科学杂志》（The Journal of Neuroscience）杂志上。

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这篇论文的通讯作者是中科院生物物理研究所脑与认知国家重点实验室袁增强研究员，其早年毕业于青岛大学医学院，2007年通过****引进中国科学院生物物理研究所。课题组的主要研究方向是利用动物疾病模型和分子生物学手段及信号转导技术研究神经系统疾病和心脑血管疾病的发生发展的分子机制，为临床疾病的诊疗提供理论基础。

氧化压力影响细胞的生存和稳态，参与了包括神经退行性疾病的病理过程等在内的各种生物学进程，而氧化压力是如何影响这些生命进程的分子机制仍有待阐明。袁增强研究员在哈佛大学的一系列研究工作已经阐明了蛋白激酶MST1通过直接激活转录因子FOXO介导了氧化压力条件下神经细胞的凋亡，然而MST1的上游调控机制尚不清楚。

以此为出发点，博士研究生肖磊等在袁增强研究员的指导下发现了在氧化压力条件下酪氨酸激酶c-Abl作为上游激酶可以引起 MST1在酪氨酸433位点的磷酸化，而这一磷酸化稳定并激活了MST1：一方面，泛素连接酶CHIP介导了MST1泛素化降解过程，c-Abl通过磷酸化MST1抑制了其泛素化降解途径从而稳定了MST1；另一方面，氧化压力引起的MST1酪氨酸433位点的磷酸化加强了MST1与FOXO3之间的相互作用进而激活FOXO3的促凋亡转录功能。进一步的研究表明，c-Abl介导的MST1酪氨酸433位点的磷酸化对于氧化压力引起的体外原代培养和在体的海马神经元的细胞凋亡至关重要。该研究阐明了c-Abl-MST1信号通路可能参与了神经退行性疾病的病理过程，对于治疗以神经细胞凋亡为特征的老年痴呆症和帕金森氏病等神经退行性疾病提供了理论基础和潜在的药物设计靶标，具有一定的应用前景。

该工作得到了国家自然科学基金，科技部等项目的支持。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The c-Abl-MST1 Signaling Pathway Mediates Oxidative Stress-Induced Neuronal Cell

Oxidative stress influences cell survival and homeostasis, but the mechanisms underlying the biological effects of oxidative stress remain to be elucidated. The protein kinase MST1 (mammalian Ste20-like kinase 1) plays a major role in oxidative stress-induced cell death in primary mammalian neurons. However, the mechanisms that regulate MST1 in oxidative stress responses remain largely unknown. In the present study, we demonstrate that the protein kinase c-Abl phosphorylates MST1 at Y433, which triggers the stabilization and activation of MST1. Inhibition of c-Abl promotes the degradation of MST1 through C terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP)-mediated ubiquitination, and thereby attenuates cell death. Oxidative stress induces the c-Abl-dependent tyrosine phosphorylation of MST1 and increases the interaction between MST1 and FOXO3 (Forkhead box O3), thereby activating the MST1-FOXO signaling pathway, leading to cell death in both primary culture neurons and rat hippocampal neurons. The identification of the c-Abl tyrosine kinase as a novel upstream activator of MST1 suggests that the c-Abl-MST1 signaling cascade plays an important role in cellular responses to oxidative stress.

作者简介：

袁增强研究员
 
专家类别: ****,研究员

简历 & 研究组工作摘要：

1995年 本科毕业于青岛大学医学院临床医学；1998年301医院军医进修学院病理生理学硕士；2003年 毕业于南佛罗里达大学，获得博士学位；2003-2007年 哈佛医学院病理系博士后；2007年****引进中国科学院生物物理研究所，任研究员, 博士生导师。

课题组研究方向简介：

随着人口老龄化的不断加剧，神经系统疾病，尤其是老年痴呆、帕金森氏病等神经退行性病变和心脑血管疾病的发病率呈逐年递增和年轻化趋势。对上述重大疾病分子病理学机制及防治措施的研究尤为重要。我们课题组利用动物疾病模型和分子生物学手段及信号转导技术来研究并阐明上述疾病发生发展的分子机制，为临床疾病的诊疗提供理论基础。

主要方向包括：

（1）帕金森病相关基因DJ-1、Parkin和Pink等的功能和分子调控机制；
（2）老年性痴呆和缺血性脑病的分子信号转导系统；
（3）蛋白激酶MST1的功能及其调节机制；
（4）线粒体形态和功能动态调节的分子信号转导机制；
（5）心脑血管疾病相关的膜蛋白/离子通道的结构和功能研究；
（6）蛋白质翻译后修饰（磷酸化、泛素化、乙酰化等）在神经系统疾病和肿瘤中的功能及其调节机制。