Genentech开发出老年痴呆症的新疗法

　　

Genentech的研究人员设计出一种抗体，能够靶定阿尔茨海默氏症患者脑中斑块形成的催化剂。这种双特异性的抗体不仅能够选择性降低斑块形成分子，又不影响相关的酶，同时还能跨过血脑屏障，完成过去的抗体所不能完成的任务。

阿尔茨海默氏症是一种不可逆的、渐进性脑部疾病，缓慢地破坏记忆和思维能力，最终会扰乱主要器官的功能。据估计美国有260到510万患者，阿尔茨海默氏症的一个特征是β淀粉样（beta amyloid）蛋白质的积累，这种蛋白质会破坏神经元，使得患者认知受损、记忆丧失。

对于阿尔茨海默氏症的治疗，直接抑制能加工淀粉样前体蛋白（APP）的酶是一个主要的治疗策略。然而，β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶的小分子抑制剂缺乏目标特异性。为此，Genentech的研究人员开发出一种高亲和力的BACE1抗体。这种抗体是高度选择性的，不会抑制相关的酶如BACE2等。

在《科学-转化医学》上发表的文章中，研究人员报告，在注射了β-分泌酶的抗体之后，血浆中β淀粉样多肽的水平降低了50%。研究小组还发现治疗后小鼠大脑中β淀粉样多肽的浓度也有降低，不过程度较轻。

然而，光有这一种抗体是不够的，如何跨过血脑屏障，这也是个大问题。于是，研究人员利用了一个称为受体介导的转胞吞作用的过程，在此过程中，大分子通过与转铁蛋白受体结合而被运输到细胞内部。

他们将新抗体设计成双特异性的。一个臂上包含了低亲和力的转铁蛋白受体结合位点，而另一个臂上包含了高亲和力的BACE1结合位点。这种双特异性的抗体能够比单特异性的BACE1抗体更加有效地降低小鼠大脑中β淀粉样多肽的浓度。

Genentech的研究人员Ryan J. Watts谈到：“我们通常希望亲和力越高越好，但是在这种情况下，当我们降低亲和力，我们却能让大脑吸收改善10倍。抗体不再陷于血管中，而是广泛分布在大脑。”

尽管过去开发的BACE1小分子抑制剂能够轻松地穿过血脑屏障，但这些抑制剂不够特异，可能带来毒副作用。因此，基于抗体的治疗手段似乎是更好的选择。抗体治疗特异性更好，降低了脱靶副作用的风险，并在癌症治疗的某些领域获得了成功。

研究人员认为，这无疑是正确的方向，但目前的挑战在于将这项研究转化到人，并确定这些在小鼠中起作用的疗法是否也适用于病人。（生物通 薄荷）

参考文献：
1. Atwal, J.K., Y. Chen, C. Chiu, D.L. Mortensen, W.J. Meilandt, Y. Liu, C.E. Heise, K. Hoyte, et al. 2011. A therapeutic antibody targeting BACE1 inhibits  production in vivo. Sci. Transl. Med. 3:84ra43.amyloid-

2. Yu, Y.J., Y. Zhang, M. Kenrick, K. Hoyte, W. Luk, Y. Lu, J. Atwal, J.M. Elliot, et al. 2011. Boosting brain uptake of a therapeutic antibody by reducing its affinity for a transcytosis target. Sci. Transl. Med. 3:84ra44.