上海药物所JBC文章解析癌症重要靶标

　　

生物通报道  近日来自中科院上海药物所的研究人员在新研究中首次解析了无配体的人源维甲酸X受体（RXR）与共抑制因子SMRT2的复合物晶体结构，揭示了RXR受到拮抗剂抑制的分子机制。这一研究成果在线发表在国际重要学术期刊《生物化学杂志》（J Biol Chem）上。

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这项研究由药物所沈旭课题组与蒋华良课题组合作完成，沈旭课题组博士研究生张海涛是论文的第一作者，这项研究得到了国家自然科学基金委及上海市科委基金资助。
 
维甲酸X受体（RXR）是核受体蛋白家族的核心成员。作为一种配体调节的转录因子，RXR参与了细胞发育和代谢调节等众多生理过程，被认为是治疗癌症和代谢性疾病的重要药物靶标。

在这篇文章中，研究人员首次解析了无配体的人源RXR与共抑制因子SMRT2的复合物晶体结构，发现SMRT2结合在RXR四聚体上，并能诱导RXR四聚体的构象变化，通过增大四聚体相互作用界面，来稳定无活性的RXR。为了进一步研究RXR如何被其拮抗剂抑制的分子机理，该研究工作同时解析了RXR与其拮抗剂rhein和共抑制因子SMRT2的三元复合物结构。通过对无配体的RXR四聚体、激动剂结合的RXR二聚体和拮抗剂结合的RXR四聚体的结构比较，研究人员发现RXR末端的AF-2模块在不同结构中采用了不同的构象并发挥不同的功能，并首次阐明了RXR的四聚体抑制机制。

该项成果不仅为基于RXR靶点的药物设计研究提供了重要的研究策略，而且为RXR介导的重大疾病（如肿瘤、代谢性疾病、老年性痴呆等）的病理机制探索提供了富有价值的线索。

此外，这一研究小组近期在同一期刊上发表的另一篇论文中证实天然产物Danthron是RXRa特异性拮抗剂，并获得了RXRa-LBD/Danthron复合物晶体，成功解析了其结构，这是国际上RXR与其拮抗剂复合物晶体结构的首例报道，研究发现Danthron采用稳定无活性RXR受体四聚体构象方式拮抗RXRa的转录激活。这一成果为RXR拮抗剂的设计筛选提供了新的重要研究思路。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Structural basis for retinoic X receptor repression on the tetramer

作者简介：

沈旭

中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师、课题组长、所学位评定委员会委员、所职称评定委员会委员、华东理工大学药学院教授和博士生导师。1995年中国科学院上海药物研究所获博士学位。1995-1997年中科院福建物质结构研究所博士后研究，出站后到上海同济大学任副教授，1999-2001年日本大阪药科大学生物物理化学系JSPS（日本学术振兴会）特别研究员；随后，去美国康奈尔大学医学院开展分子生物学方面的研究工作。2002年被上海药物研究所聘为研究员和博士生导师。2005年获国家杰出青年基金。作为项目和课题负责人先后主持国家“863”项目、“973”子课题、“国家自然科学基金”、“上海市重点基金”等多项。发表学术论文70余篇，申请国内外专利11项，获上海市科技进步一等奖。

蒋华良

1987 年毕业于南京大学化学系，获得学士学位； 1992 年毕业于华东师范大学化学系，获得理学硕士学位； 1995 年毕业于中国科学院上海药物研究所，师从嵇汝运院士和陈凯先院士，获得理学博士学位。随后留在药物所工作，历任副研究员、研究员、博士生导师、药物发现与设计中心主任、所学术委员会副主任、副所长等职。现任中科院上海药物所研究员、副所长，2004年9月，任华东理工大学药学院首任院长。

蒋华良从事药学基础研究和新药研发，在药物设计和计算生物学方法发展、药物作用机制、药物先导化合物和新靶标发现等研究中，取得了系统和创新的成果。他以通讯作者身份在PNAS、JACS、JBC、JMB、Biophys. J.、J. Med. Chem.等国际刊物上发表研究论文180余篇；合作编写专著《计算机辅助药物设计：方法、原理及应用》；参加8本专著的编写；主持翻译J. Licinio和M.-L. Wong主编的《药物基因组学》；申请专利80多项；应邀为Nature Chemical Biology、Drug Discovery Today、Curr. Med. Chem.、Curr. Pharmcuet. Design等杂志撰写综述10篇。