华人女科学家JCB解析帕金森症

　　

    帕金森氏病是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其他部分震颤，身体失去柔软性，变得僵硬等。由于目前科学家们对于帕金森氏病的发病机理仍不十分清楚，迄今为止对于帕金森症的治疗还仅局限在对症治疗，尚无有效的根治方法。

    答简单问卷，免费获得罗氏第4期技术指导手册。赶快点击索取吧

    过去的研究曾证实parkin基因是遗传性帕金森氏病的致病基因，Parkin蛋白功能障碍可导致神经元内未泛素化的蛋白质毒性积聚，引起多巴胺能神经元死亡，从而导致帕金森氏病患者症状随时间不断恶化。近年来亦有一些研究将病因指向线粒体复合物I的功能失常。近日由华盛顿大学华人女科学家夏珍桂教授领导的科研小组发现微管异常解聚与帕金森症的发病相关，这一研究论文发表在3月7日的《细胞生物学杂志》（Journal of Cell Biology）上。

    夏珍桂教授早年毕业于中国武汉大学，于美国哈佛大学毕业后，任美国华盛顿大学博士生导师，生物遗传工程博士教授。主要研究方向为动物细胞凋亡调控机制以及神经发生机制。

    线粒体被认为与帕金森症相关起因于一群加利福尼亚的隐居人士在服用含有MPTP的海洛因后，出现了帕金森样的症状。随后科学家们证实MPTP可在大脑内被代谢为MPP+，MPP+可通过抑制线粒体复合物I干扰线粒体中的电子传递，阻断神经元细胞动力产生。此后，科学家们又在动物模型中证实其他的一些化合物例如鱼藤酮亦可通过抑制线粒体复合物I诱导帕金森氏病发生。还有一些研究表明帕金森症患者神经元细胞中线粒体复合物I活性水平下降，几种与遗传性帕金森相关的蛋白质均具有维持正常线粒体功能的作用。然而在2008年，华盛顿大学的夏珍桂教授及同事却对“线粒体复合物I根源论”提出了质疑。

   “我们一开始并不是想去证明谁错了，”夏珍桂教授说道：“我们只是希望通过一个快捷实验找到线粒体复合物I抑制导致多巴胺神经元死亡的相关数据。”于是，夏珍桂和同事针对一种线粒体复合物I亚基Ndufs4缺陷的模型小鼠进行了检测。让她们感到惊讶地是，她们发现这些小鼠的多巴胺神经元非常的健康，并对MPP+和鱼藤酮的诱导效应敏感。

    这一发现表明线粒体复合物I抑制不足以导致多巴胺神经元凋亡。为了验证这一发现，研究小组检测了另一种线粒体复合物I抑制剂杀粉蝶霉素A（piericidin A），发现piericidin A并不对多巴胺神经元细胞的存活产生影响。“如果不是通过抑制线粒体复合物I，那么鱼藤酮等药物是如何杀死这些神经元的呢？”夏珍桂说道。

    于是研究人员将她们的注意力转向鱼藤酮的另一个特性：对微管的解聚作用。研究人员发现当用微管稳定剂紫杉醇与鱼藤酮共同处理培养的多巴胺神经元时，可使神经元免于鱼藤酮诱导的死亡。此外，研究人员利用解聚剂秋水仙碱获得了与鱼藤酮相同的神经元毒害效应。

   那么为什么这些破坏微管的药物仅杀伤多巴胺神经元而不影响其他类型的神经细胞呢？夏珍桂对此做出解释说：“微管解聚损害了多巴胺的释放，导致多巴胺在细胞内积聚。过量积聚的多巴胺随后发生氧化，生成活性氧簇（ROS）诱导细胞死亡。紫杉醇可抑制鱼藤酮导致的多巴胺及ROS水平增高，因而无论是抑制多巴胺或是ROS生成的药物均能保护神经元免于鱼藤酮诱导的死亡效应。”

    夏珍桂进一步指出线粒体复合物I在帕金森症中并不是一个无辜的旁观者。相比于野生型神经元Ndufs4缺陷的多巴胺神经元对鱼藤酮更加的敏感。线粒体复合I缺失会导致底物NADH积聚，转而提高多巴胺合成酶的活性。“基因敲除细胞中的多巴胺水平会相对增高，虽然本身不足以引起问题，但却能与鱼藤酮产生协同效应，“夏珍桂说。

    通过不同的环境和遗传因素同时抑制线粒体和微管的功能就有可能导致帕金森症发生。事实上，几种与家族型帕金森症相关的蛋白都能影响微管。E3泛素连接酶Parkin就与α- tubulin、β- tubulin以及功能异常的线粒体降解相关。夏珍桂表示她的研究小组计划下一步将在体内实验中再次验证她们的研究发现。

（生物通：何嫱）