Cell新刊：揭开帕金森氏病关键因子的神秘面纱

　　

生物通报道  近期约翰霍普金斯大学的科学家们在新研究中找到了在帕金森氏病中发挥关键作用的因子，证实其在帕金森氏疾病发展中起着重要的推动作用，这一研究发现发表在3月4日的《细胞》（Cell）杂志上，为帕金森氏病的治疗提供新的靶点。

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帕金森氏病又称震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其他部分震颤，身体失去柔软性，变得僵硬等。尽管过去的研究表明过去的研究表明parkin基因是遗传性帕金森氏病的致病基因，Parkin蛋白功能障碍可导致神经元内未泛素化的蛋白质毒性积聚，引起多巴胺能神经元死亡，从而导致帕金森氏病患者症状随时间不断恶化。然而目前科学家们对于帕金森氏病的发病机理仍不十分清楚，除了5%的病例被证实与遗传突变相关，其他尚无法确定确切的病因。因而迄今为止对帕金森氏病的治疗仅局限于对症治疗，尚无根治方法可使变性的神经细胞恢复。

在遗传工程小鼠及人类脑组织中，霍金斯大学的研究人员证实当parkin基因发生突变，导致parkin蛋白介导的底物泛素化过程出现异常时，另一种蛋白PARIS会在神经元细胞内发生积聚。过多的毒性PARIS积聚导致保护性蛋白PGC-1α生成抑制。由于失去了PGC-1α的保护作用，神经元随时间不断地死亡，从而导致帕金森氏病患者症状逐渐恶化。

 “导致神经元死亡的所有变化都是由于parkin蛋白失活所致。我们的研究结果表明PARIS在其中发挥了关键性的作用，”约翰霍普金斯细胞工程研究所主任、神经退行性疾病系教授Ted Dawson博士说。

为了确定PARIS蛋白的作用，研究人员首先敲除了胚胎小鼠中的parkin基因。Ted Dawson等发现尽管相对于野生型小鼠，基因敲除使得小鼠神经元细胞内的PARIS积聚量升高了20%，然而保护性PGC-1α蛋白未发生明显的改变，小鼠亦未表现出任何帕金森氏病特征性的神经退行性改变。为了避开青年（2岁）小鼠体内可能存在的补偿机制，研究小组转而选用了8周大的成年小鼠，利用基因工程技术敲除了这些小鼠神经元细胞中的parkin基因。在10个月大时，这些基因敲除小鼠的脑细胞中PARIS呈现三倍量的积聚，细胞内PGC-1α水平降低，神经元数量显著减少。

在接下来的实验中，研究人员在parkin基因缺失小鼠体内进一步敲除PARIS基因。研究人员发现双基因敲除的小鼠体内保护性PGC-1α蛋白的水平得到了恢复，神经退行性病变获得了缓解。

当科学家们对人类脑组织进行检测时，他们再度证实了PARIS对parkin的功能依赖以及对保护性PGC-1α蛋白的调控作用。

 “目前尚无数据表明敲除parkin的其他底物能起修复神经元作用，”Dawson说：“通过阻断PARIS抑制parkin相关的神经细胞死亡为减慢或终止帕金森氏病的发展提供了一个有潜力的药物靶点。”

（生物通：何嫱）