南开大学最新《PNAS》文章

　　

生物通报道：来自南开大学生命科学学院，哈佛医学院的研究人员揭示了嵌膜GTP酶Atlastin介导内质网膜融合的结构基础和分子机制，提出了一个生物膜融合的新机制，这项研究还解释了Atlastin众多点突变导致截瘫的分子基础。这一研究成果公布在国际重要学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者是南开大学生命科学学院胡俊杰教授和刘新奇教授，以及哈佛医学院的Tom A. Rapoportc教授，Rapoportc教授2005年获选成为美国国家科学院院士，是蛋白结构研究方面的专家。另外两位中国学者，胡俊杰教授早年毕业于复旦大学，2008年聘为南开大学生命科学学院教授。刘新奇教授课题组主要从事免疫，病毒感染和细胞凋亡的蛋白质晶体学研究。

内质网是细胞内承担蛋白质合成，脂类合成和钙离子存储等重要功能的细胞器，内质网的形态动态与其功能有着紧密的关联。2009年，胡俊杰等人在《Cell》发表文章，显示Atlastin蛋白家族参与了内质网管状网络的形成，可能直接诱导内质网管状结构之间的膜融合，他们还发现Atalsin突变导致的遗传性痉挛性截瘫与内质网的形态有着直接的联系。

在这篇文章中，胡俊杰实验室的边鑫等人在刘新奇实验室的协助下，解析了Atlastin胞浆区结构域的晶体结构，发现了两种不同的构象，并通过生化实验验证了这些构象变化对膜融合的重要性，从而提出了一个生物膜融合的新机制，该项研究还解释了Atlastin众多点突变导致截瘫的分子基础。该工作得到了国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划等项目的资助，同时，这也是一项体现青年研究人员优势互补，协同合作的成果。

另外据南开大学报道，南开大学生命科学学院宁文教授的文章也已经被《PNAS》正式接受，并将于近期发表。这将是南开大学生命科学学院自2007年以来发表于《PNAS》的第6篇文章。

原文摘要：

Structures of the atlastin GTPase provide insight into homotypic fusion of endoplasmic reticulum membranes

The generation of the tubular network of the endoplasmic reticulum (ER) requires homotypic membrane fusion that is mediated by the dynamin-like, membrane-bound GTPase atlastin (ATL). Here, we have determined crystal structures of the cytosolic segment of human ATL1, which give insight into the mechanism of membrane fusion. The structures reveal a GTPase domain and athree-helix bundle, connected by a linker region. One structure corresponds to a prefusion state, in which ATL molecules in apposing membranes interact through their GTPase domains to form a dimer with the nucleotides bound at the interface. The other structure corresponds to a postfusion state generated after GTP hydrolysis and phosphate release. Compared with the prefusion structure, the three-helix bundles of the two ATL molecules undergo a major conformational change relative to the GTPase domains, which could pull the membranes together. The proposed fusion mechanism is supported by biochemical experiments and fusion assays with wild-type and mutant full-length Drosophila ATL. These experiments also show that membrane fusion is facilitated by the C-terminal cytosolic tails following the two transmembrane segments. Finally, our results show that mutations in ATL1 causing hereditary spastic paraplegia compromise homotypic ER fusion.

作者简介：

Tom Rapoport教授1947年诞生于辛辛那提，三岁时因麦卡锡主义波及，随父母重返德国。由于父母一为小儿科医师，一为生化学家，因此Rapoport教授的科学研究兴趣与习惯，从小便获得启发。他在25岁以研究inorganicpyrophosphatase之酵素动力学获得博士学位。

Rapoport教授目前任职于哈佛大学医学院细胞生物系及Howard Hughes Medical Institutes ，为目前研究蛋白质如何进出内质网的知名研究学者。其多项研究成果更早已获Cell、 Nature 、Science等国际知名重量级期刊刊载。且为美国艺术与科学院院士及美国国家科学院院士。在蛋白质转运与降解研究方面取得重大突破。

在任何细胞中，错误摺叠的蛋白质必须被确实摧毁。这个过程并不发生在内质网（endoplasmic reticulum ） 之中，因内质网是负责分泌输出摺叠正确并包裹好的蛋白质；取而代之的则是，错误摺叠的蛋白质，必须重新输送穿过内质网，回到细胞质。2005年获选成为美国国家科学院院士的Tom Rapoport教授，其科学生涯中，有一大段时间，花在研究membrane channel Derlin-1：一个从细胞质可以输出蛋白的膜通道蛋白。在近五年的研究中，他找到并研究reverse protein movement process of retrotranslocation，他确定了一系列
与retrotranslocation complex 相关的蛋白质，如p97，并研究其结构。同时，他也放了大幅的重心在针对signal recognition particle (SRP)序列的确定以及TRAM和Sec61P蛋白的研究；相当重要的是以Sec61P及其大肠杆菌同源蛋白SecY的蛋白质单晶晶体结构来阐明translocation machinery之机制与机制的重要性，以及其在演化上是如何保守。

胡俊杰
职 称：教授
所属部门：遗传学和细胞生物学系
招生专业：细胞生物学
研究方向：管状内质网的成形机制；内质网的功能与相关疾病；膜蛋白的结构解析

2000年7月毕业于复旦大学生命科学学院生物化学系。随后，赴美国密歇根大学生物学系攻读博士学位。2001年转学至纽约大学医学院，学习研究胰岛素信号转导的结构基础。2005年获药理学系博士学位。2005年12月至2008年6月，在哈佛医学院细胞生物学系/霍华德休斯医学研究所从事博士后工作，研究管状内质网成形的机制。2007年入围美国最具竞争力的Life Science Research Foundation博士后奖学金。2008年6月被聘为南开大学生命科学学院教授。

刘新奇

职 称：教授
所属部门：生物化学和分子生物学系
招生专业：生物化学和分子生物学
研究方向：免疫，病毒感染和细胞凋亡的蛋白质晶体学研究


1994 中国农业大学 学士
1999 中国科学院生物物理研究所 博士
1994 China Agricultural University, Bachelor
1999 Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Doctor

研究方向
我的实验室主要是利用X-射线晶体学技术，并结合其它的分子生物学，生物化学，细胞生物学等技术从分子水平上研究蛋白质的结构和功能之间的关系。目前研究的方向主要是病原性细菌和病毒在感染人体后所引起的免疫应答过程中所涉及的分子反应机理，像先天免疫中的TLR（Toll-like receptors）通路和NLR（ Nod-like receptors）通路，以及后天免疫中的TCR-MHC通路。这些研究将会为我们如何去预防和控制这些影响人类的重大疾病（如艾滋病）提供线索。另外，细胞凋亡以及相关的癌症机理研究也是我们感兴趣的方向。已知的绝大部分癌症都与细胞凋亡的失调有关，对此类分子的研究将会为药物的开发提供基础。