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Nature Genetics同期刊发中国两项成果
【字体: 大 中 小 】 时间:2011年03月29日 来源:生物通
生物通报道:《Nature Genetics》是遗传学领域世界顶级科技期刊,在3月《Nature Genetics》在线版上,两个中国科研团队发表了两项重要的研究成果。
Genome-wide association identifies a susceptibility locus for coronary artery disease in the Chinese Han population
封面文章
华中科技大学的王擎教授和涂欣副教授领导的研究组在中国汉族人群中,找到了首个冠心病易感基因位点——拥有这一基因位点变异的人,其罹患冠心病的风险比普通人高出50%。这个研究项目是由来自华中科技大学生命科学与技术学院、华中科技大学人类基因组研究中心、卫生部北京医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、哈尔滨医科大学、大连医科大学等几十家医疗机构的研究人员共同协作完成。
冠心病的学名为“冠状动脉性心脏病”,是一种最常见的心脏病,主要是因冠状动脉狭窄,供血不足引起心肌机能障碍和/或器质性病变所致,故又称作缺血性心脏病。近年来由于人们的生活节奏加快,工作压力过大,生活不规律,饮食不科学,烟酒过量等因素导致冠心病患者呈现年轻化趋势,其数量逐年上升,在心血管疾病中居于首位。过去的研究表明冠心病是具有遗传易感性的特点,不同种族冠心病的发病率有极大的差异。而同一种族,不同的人,即便在生活条件相似的情况下,对冠心病的易感性也有明显的不同。因而发现汉族人群冠心病的易感基因,对于深入了解汉族人群冠心病发生的分子机制,探索冠心病风险预测具有非常重要的意义。
在这篇文章中,王擎教授领导科研小组通过先进的全基因组关联分析技术,在4年的时间内针对来自北京、武汉等5个省市的7500多个样本进行了检测,发现了编号为6p24.1的基因位点。证实拥有这一基因位点变异的个体,其罹患冠心病的风险比普通人要高出50%。
这一研究发现是我国近年冠心病研究领域取得的最重要的成果之一,它将有助于科学家们深入了解汉族人群的冠心病发生分子机制,探索冠心病风险预测。此外,还为未来冠心病的诊断、治疗、新药研发提供了新的靶点。
在这一期的《Nature Genetics》杂志上还同时刊登了分别来自德国和英国的科研团队对冠心病易感基因位点的研究成果。在来自德国的研究论文中,科学家们在欧洲研究了10万个样本,找到了13个冠心病的易感基因位点;而另一篇英国牛津大学的论文,则检测了超过7万个来自欧洲和南亚的样本,发现了5个位点。
Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia
由上海血液学研究所所长陈赛娟院士等人领衔的上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室在白血病研究领域又有重大发现。该研究团队利用第二代测序技术在国际上首次对急性髓细胞白血病M5亚型(AML-M5)——急性单核细胞白血病进行了全外显子组测序,解读了基因组中基因编码区域的信息。他们发现表观遗传学调控中的一个重要基因——DNA甲基转移酶(DNMT3A)基因在AML-M5中存在高频突变,该基因的突变与患者的不良预后密切相关;对其编码蛋白质的功能研究表明DNMT3A突变很可能在单核细胞系受累的急性白血病的发病机理中发挥重要作用,他们的结果为该类白血病的预后预测提供了新的分子标志,也为其治疗提供了新的思路。
急性单核细胞白血病是一种特殊类型的急性髓细胞白血病,表现为骨髓和外周血原始和幼稚单核细胞增多,其临床进程凶险,患者易发生髓外浸润,3年平均无病生存率仅有25%,且复发率高。因而寻找特异性的生物学标志和治疗手段,改善该型白血病疗效,是目前亟待解决的问题之一。这就需要在分子水平上全面揭示该病发生发展的规律,从而实现个体化和靶向治疗。基因异常是白血病发生的重要机制之一,自2008年6月国际肿瘤基因组计划启动以来,各个研究中心展开了大量的肿瘤全基因组测序工作,推动肿瘤研究进入一个新的时代。上海血液学研究所通过全外显子组捕获和第二代测序技术,成功获得了14例AML-M5患者白血病细胞的蛋白质编码区的序列信息。经过有效的生物信息学过滤分析以及严格的验证,检测到累及63个基因的73种突变,不仅包括一些已知的白血病致病基因,还发现了大量新的突变基因。基于严密合理的理论分析,研究者选择了其中6个基因在近100例的M5型白血病标本中进行全外显子扩大规模测序验证,发现DNA甲基转移酶3A的编码基因——DNMT3A在M5型白血病中突变率高达20.5%,其中累及第882位精氨酸密码子的突变频率达18.8%。存在这一基因突变的患者治疗效果很差,完全缓解率低,患者的平均生存期通常只有7个月,而无此突变的患者平均生存期则可达到约19.5个月,提示在今后的治疗中对携带此基因突变的患者可能需要采取更为积极有效的治疗方案。
研究者抓住这一重要发现,进一步研究了该突变基因的功能。他们通过蛋白质结构生物学分析、酶活性生物化学测定以及细胞增殖实验,证实该基因突变位点编码的氨基酸位于蛋白质的重要功能域,影响了蛋白质的正常功能,从而赋予细胞恶性增殖和转化的能力。研究者进而用表达芯片和甲基化芯片等先进技术手段,对DNMT3A突变的生物学功能进一步挖掘,发现了包括HOXB家族基因在内的一系列基因在DNMT3A突变的标本中DNA甲基化程度下降且表达水平升高,已知HOX家族基因与白血病的发病密切相关,这些发现使得DNMT3A突变在M5型白血病发病中的作用机理变得更为清晰。有意义的是,他们还发现M5型白血病中已知的另外一种发生频率较高的MLL基因异常与DNMT3A突变很少在同一患者中出现,两种基因突变率总计占M5型白血病患者的40%。MLL基因编码的是一种组蛋白甲基转移酶,其异常亦可以通过调节HOX家族基因引起白血病的发生。而DNA甲基化和组蛋白甲基化均是十分重要的表观遗传学调节形式,它们作为基因组以外的遗传密码在肿瘤的发病中起重要作用。
该实验室的研究成果具有重要的生物学意义和临床应用价值:第一,首次解读了M5型白血病的全外显子组序列,为人类肿瘤基因组计划做出了重要贡献;第二,揭示了DNMT3A突变在白血病中的潜在致病作用,为白血病的预后预测和个体化治疗提供了新的分子标志,同时也为其治疗提供了新的分子靶标;第三,在机理上不仅将肿瘤发生中的两种重要机制——基因突变和表观遗传学联系在一起;同时将两种表观遗传学的调节形式联系在一起,两者很可能通过共同的通路在白血病发生中起作用。提示肿瘤的发病机制在本质上是“殊途同归”的,这为白血病分子机制的探索开拓了又一新的道路。
(生物通:万纹)
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