领军人才PLoS文章：突破GWAS局限 发现易感位点

　　

生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所，中国科学院干细胞重点实验室，国家人类基因组南方研究中心、浙江大学等处的研究人员突破传统GWAS单位点分析的局限，建立了基于不同遗传位点相互作用的全基因组关联分析方法和程序，从而发现多个传统分析方法遗失的复杂疾病的易感新位点。这一研究成果公布在PLoS Genetics杂志上。

领导这一研究的是中国科学院干细胞重点实验室孔祥银研究员，其早年毕业于山东医科大学，曾先后从事巨核细胞增殖分化和白血病相关的细胞和分子生物学研究，参加人类21号染色体物理图谱和基因图谱的构建以及与之相关的高通量技术，参与建立人类21号染色体database等。

全基因组关联分析（Genome-wide association study，GWAS）是一种对全基因组范围内的常见遗传变异基因总体关联分析的方法。GWAS为全面系统研究复杂疾病的遗传因素掀开了新的一页，为了解人类复杂疾病的发病机制提供了更多的线索。目前，科学家已经对糖尿病、冠心病、肺癌、前列腺癌、肥胖、精神病等多种复杂疾病进行了GWAS，并找到了疾病相关的易感位点。但是，大多数这样的位点对患病风险的贡献比较小，只能解释约10%的遗传作用，80%以上的遗传贡献遗失，这一现象被称为复杂疾病研究中“丢失的遗传性（missing heritability）”。如何挽回这种丢失的遗传性是当今复杂疾病遗传学研究的重要课题。

在这篇文章中，研究人员突破传统GWAS单位点分析的局限，建立了基于不同遗传位点相互作用的全基因组关联分析方法和程序（http://www.ihs.ac.cn/xykong/PIAM.zip），并利用公共GWAS数据, 成功发现多个传统分析方法遗失的复杂疾病包括冠心病（coronary artery disease, CAD）、II型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）、克罗恩病（Crohn’s disease，CD）等疾病的易感新位点。此项研究不但揭示了不同位点之间的相互作用与患病风险可能存在相关性, 而且加深了人类对复杂疾病遗传位点构架（genetic architecture）的了解。

PLoS Genetics杂志审稿人对此项研究做出高度评价：这是探索复杂疾病研究中“丢失的遗传性”一次成功而有意义的尝试。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Genome-Wide Interaction-Based Association Analysis Identified Multiple New Susceptibility Loci for Common Diseases
Genome-wide interaction-based association (GWIBA) analysis has the potential to identify novel susceptibility loci. These interaction effects could be missed with the prevailing approaches in genome-wide association studies (GWAS). However, no convincing loci have been discovered exclusively from GWIBA methods, and the intensive computation involved is a major barrier for application. Here, we developed a fast, multi-thread/parallel program named “pair-wise interaction-based association mapping” (PIAM) for exhaustive two-locus searches. With this program, we performed a complete GWIBA analysis on seven diseases with stringent control for false positives, and we validated the results for three of these diseases. We identified one pair-wise interaction between a previously identified locus, C1orf106, and one new locus, TEC, that was specific for Crohn's disease, with a Bonferroni corrected P<0.05 (P = 0.039). This interaction was replicated with a pair of proxy linked loci (P = 0.013) on an independent dataset. Five other interactions had corrected P<0.5. We identified the allelic effect of a locus close to SLC7A13 for coronary artery disease. This was replicated with a linked locus on an independent dataset (P = 1.09×10−7). Through a local validation analysis that evaluated association signals, rather than locus-based associations, we found that several other regions showed association/interaction signals with nominal P<0.05. In conclusion, this study demonstrated that the GWIBA approach was successful for identifying novel loci, and the results provide new insights into the genetic architecture of common diseases. In addition, our PIAM program was capable of handling very large GWAS datasets that are likely to be produced in the future.

作者简介：

孔祥银

研究员，博士生导师，教授

分子遗传学研究组组长

工作简历

1988-1995 中国医学科学院血液学研究所研究实习员、助理研究员

1997-2000 中科院上海生物工程研究中心助理研究员，副研究员

2000-2002 中科院上海生物工程研究中心研究员

2002-至今 中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所研究员、课题组长

荣誊(证书,称号,会员)

2002年 上海市科技进步二等奖 (DSPP突变引起遗传性乳光牙本质Ⅰ型伴有或不伴有进行性高频耳聋)

2003年 上海市科技进步一等奖 (热休克蛋白转录因子HSF4突变导致白内障)

2002年 国家自然科学二等奖 (遗传性乳光牙本质致病基因的研究)

2004年 第八届中国青年科技奖

2004年 第八届中国科学院十大杰出青年

2004年 第五届上海市自然科学牡丹奖

2006年 上海市领军人才

主要成果

1. 成功克隆了遗传性牙本质发育不全Ⅰ型基因(DSPP)，并发现该基因的部分突变还引起进行性高频耳聋，证实了DSPP不仅参与牙本质的发育，特别是牙本质的矿化过程，还参与了听觉系统的发育，建立了牙齿发育和内耳发育之间的联系。从而为阐明相关疾病的发生机制奠定了基础，开辟了新的思路。研究论文发表在2001《Nature Genetics》。

2. 成功克隆了遗传性儿童性白内障的致病基因热休克蛋白转录因子4(HSF4)。

在国际上首次发现热休克蛋白转录因子是导致遗传性儿童性白内障的致病基因，发现HSF4蛋白DNA结合区在白内障发生中具有重要作用，首次将热休克蛋白的合成与白内障的发生联系起来为该病的诊断和治疗提供了新的理论依据，加深了对白内障发生的分子机理认识。研究论文发表在2002《Nature Genetics》。

3. 在国际上首次发现CYLD基因突变引起遗传性毛发上皮瘤。

首次发现CYLD基因的不同突变突变引起遗传性毛发上皮瘤，研究结果于2002年上海HGM2002会议公布，论文发表于2004年《Human Mutation》。