PLoS ONE：染色质修饰协同关系预测的新方法

　　

哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院开发了一种新的计算表观基因组学方法，可以预测新的染色质修饰协同关系，提供了新的可验证的实验假设。此外，该研究还发现染色质修饰模式与基因组元件及功能基因组学指标有紧密的关系。同时也为染色质修饰协同作用理论提供了有力的补充。这一研究成果公布在近期《PLoS ONE》上。

这项研究由哈医大生物信息科学与技术学院张岩教授领导完成，张岩教授毕业于日本新泻大学（博士学位），2008年开始从事表观基因组学研究，目前在哈医大任硕士生导师。文章的第一作者是张岩教授的在读硕士生吕杰。

组蛋白修饰是表观遗传学领域的重要方面。已知人类的四种核心组蛋白的末端可发生上百种不同的化学修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化等。这些组蛋白修饰可影响基因的转录、翻译等过程。但重要的组蛋白修饰大多位于组蛋白H3的末端。高通量方法研究组蛋白修饰在最近几年内较为流行。

最近的研究表明不同的组蛋白修饰之间存在协同或拮抗影响基因转录的作用。但是组蛋白修饰的个数偏多增加了分析修饰之间相互作用的维度，造成了计算上的困难。另外，多维的网络分析工具的匮乏也影响了染色质分析的准确性。基于这些困难，张岩教授等人开发了新的染色质修饰相互作用关系的预测管线。尽管DNA甲基化是DNA上发生的化学修饰，但在各种甲基转移酶的作用下与组蛋白修饰之间也存在相互作用。基于这个生物学上的机制，研究人员利用DNA甲基化与各种组蛋白修饰的位置上的关系生成了临近性度量谱（Closeness Measure Profile）。该数据谱的一部分是由临近性测度CM值组成的，其余由三个基因组特征和DNA甲基化的量化值组成。通过特征选择，可发现与DNA甲基化状态相关的组蛋白修饰和基因组特征子集，将这部分子集有关的子谱应用于各种分析方法有望得到染色质修饰的关系。

研究人员使用得到的对甲基化有贡献的组蛋白修饰、一种基因组特征和DNA甲基化状态进行接下来的分析。研究人员使用贝叶斯网络算法的软件得到了一张染色质修饰全景图，从中他们发现组蛋白甲基化、乙酰化各自成团出现。整个网络呈现了一种互作集中在少数修饰的模式。此外，研究人员对子谱应用聚类算法发现了9个模块，有趣的是，这些模块拥有很不相同的但与期望一致的基因表达和功能注释，但模式相似性和功能相似性都很高，说明找到了功能相关的模块。在这些模块的基础上，进一步得到了功能相关的染色质互作模式。与全景图谱进行比较，可得到组成性的染色质修饰互作模式和模块特异的互作模式。这些成果可供今后的实验设计参考。

原文摘要：

Discovering Cooperative Relationships of Chromatin Modifications in Human T Cells Based on a Proposed Closeness Measure

Background: Eukaryotic transcription is accompanied by combinatorial chromatin modifications that serve as functional epigenetic markers. Composition of chromatin modifications specifies histone codes that regulate the associated gene. Discovering novel chromatin regulatory relationships are of general interest.

Methodology/Principal Findings: Based on the premise that the interaction of chromatin modifications is hypothesized to influence CpG methylation, we present a closeness measure to characterize the regulatory interactions of epigenomic features. The closeness measure is applied to genome-wide CpG methylation and histone modification datasets in human CD4+T cells to select a subset of potential features. To uncover epigenomic and genomic patterns, CpG loci are clustered into nine modules associated with distinct chromatin and genomic signatures based on terms of biological function. We then performed Bayesian network inference to uncover inherent regulatory relationships from the feature selected closeness measure profile and all nine module-specific profiles respectively. The global and module-specific network exhibits topological proximity and modularity. We found that the regulatory patterns of chromatin modifications differ significantly across modules and that distinct patterns are related to specific transcriptional levels and biological function. DNA methylation and genomic features are found to have little regulatory function. The regulatory relationships were partly validated by literature reviews. We also used partial correlation analysis in other cells to verify novel regulatory relationships.

Conclusions/Significance: The interactions among chromatin modifications and genomic elements characterized by a closeness measure help elucidate cooperative patterns of chromatin modification in transcriptional regulation and help decipher complex histone codes.