著名期刊《PNAS》发表上海交大新成果

　　

生物通报道：来自上海交大的消息，上海交大医学院附属上海儿童医学中心，美国哈佛医学院，波士顿儿童医院等处的研究人员获得了疾病易感基因的最新进展，这种疾病是一类儿童和成年人肾病的慢性进展性肾小球疾病，最新研究成果对于揭示这一疾病的发病机制，以及不同突变与不同临床表型和预后的关系分析具有重要的意义。这一研究成果公布在国际生物科学研究著名学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

文章的通讯作者是哈佛医学院柏斯以色列狄肯尼斯医学中心(Beth Israel Deaconess Medical Center, BIDMC)的Martin R. Pollak教授，第一作者是上海儿童医学中心儿科转化医学研究所、肾脏内科的儿童遗传性疾病课题组成员孙骅博士。

局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS）是一类表现为儿童和成年人肾病的慢性进展性肾小球疾病，绝大多数患者临床表现为激素抵抗型肾病综合症。FSGS也是造成肾功能恶化和慢性肾衰的最主要的肾小球疾病类型，同时存在治疗拮抗，因此，其发病机制和治疗策略研究成为国际上肾脏病诊治领域内的热点与难点。

在这篇文章中，研究人员运用基因克隆和突变，以及一系列蛋白质相互作用的方法，实施大家系的连锁分析，首次发现在肾小球足细胞中，INF2通过与细胞微丝骨架调节蛋白mDia相互作用，负向调节Rho/mDia活化引起的细胞骨架异构以及足细胞表型改变，从而维持足细胞的正常功能，并证实INF2致病突变通过干扰这种相互作用而导致足细胞对损伤信号的易感性，同时也证实了新的FSGS易感基因INF2的突变是引起家族性肾病的重要原因。

研究人员在此基础上也进一步探讨了这些基因突变的致病意义，FSGS易感基因的变异是影响或者决定患者临床表型、病程进展、治疗反应和预后，以及移植复发率的重要遗传学因素。该研究源于临床病例的遗传学资料，从分子水平诠释了INF2突变导致FSGS的发病机制，以及不同突变与不同临床表型和预后的关系。该研究也是对转化医学和个体化诊疗实践进行的一次十分有益的探索。

这一研究项目得到了上海儿童医学中心EPT人才培养计划的资助；同时，美国哈佛医学院遗传性肾脏病实验室对本研究项目也给予了大力支持。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Rho activation of mDia formins is modulated by an interaction with inverted formin 2 (INF2)
Inverted formin 2 (INF2) encodes a member of the diaphanous subfamily of formin proteins. Mutations in INF2 cause human kidney disease characterized by focal and segmental glomerulosclerosis. Disease-causing mutations occur only in the diaphanous inhibitory domain (DID), suggesting specific roles for this domain in the pathogenesis of disease. In a yeast two-hybrid screen, we identified the diaphanous autoregulatory domains (DADs) of the mammalian diaphanous-related formins (mDias) mDia1, mDia2, and mDia 3 as INF2_DID-interacting partners. The mDias are Rho family effectors that regulate actin dynamics. We confirmed in vitro INF2_DID/mDia_DAD binding by biochemical assays, confirmed the in vivo interaction of these protein domains by coimmunoprecipitation, and observed colocalization of INF2 and mDias in glomerular podocytes. We investigated the influence of this INF2_DID/mDia_DAD interaction on mDia mediated actin polymerization and on serum response factor (SRF) activation. We find that the interaction of INF2_DID with mDia_DAD inhibited mDia-mediated, Rho-activated actin polymerization, as well as SRF-responsive gene transcriptional changes. Similar assays using the disease-causing E184K and R218Q mutations in INF2_DID showed a decreased effect on SRF activation and gene transcription. The binding of INF2_DID to mDia_DAD may serve as a negative regulatory mechanism for mDias’ function in actin-dependent cell processes. The effects of disease-causing INF2 mutations suggest an important role for this protein and its interaction with other formins in modulating glomerular podocyte phenotype and function.