Nature封面：亨廷顿氏舞蹈病研究新突破

　　

   生物通报道  近日由来自美国佛罗里达中央大学Ella Bossy-Wetzel教授领导的一个研究小组在对亨廷顿氏舞蹈病（Huntington's Disease）患者的皮肤细胞及死后脑组织样本进行检测时发现了在亨廷顿氏舞蹈病发病过程中起关键性作用的蛋白，新研究发现将帮助科学家们更深入了解亨廷顿氏舞蹈病的发病机制，并为亨廷顿氏舞蹈病患者的治疗带来了新希望。这一研究论文在线公布在2月20日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志网络版上，并将以封面标题的形式发表在Nature Medicine的3月刊上。

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    亨廷顿氏舞蹈病是一种罕见的家族显性遗传性疾病。一般患者多在中年发病，表现为神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，可发展为痴呆，病情大约会持续发展15年到20年，并最终导致患者死亡。亨廷顿氏舞蹈症的遗传几率为50%。据统计，仅美国就有约3.5万人受亨廷顿氏舞蹈病困扰。

    尽管过去的研究证实亨廷顿氏舞蹈病是由于患者第四号染色体上的Huntington 基因发生变异，机体细胞错误生成了一种名为Huntingtin蛋白的有害物质。这些异常蛋白质在细胞内逐渐积聚，形成大的分子团，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞所导致。近来也有一些的研究表明细胞的动力工厂——线粒体以某种未知的机制参与了疾病的过程，然而直到现在科学家们对于与Huntington蛋白相关或参与的分子信号及作用机制仍知之甚少。

    在这篇文章中，研究人员检测了突变Huntingtin蛋白对于线粒体分裂和融合平衡的损害效应。研究人员在大鼠神经元细胞以及亨廷顿氏舞蹈病患者的成纤维细胞中证实突变Huntingtin参与启动了线粒体分裂，从而导致了神经功能障碍和Huntingtin蛋白积聚。在进一步的研究中，Ella Bossy-Wetzel等在亨廷顿氏舞蹈病模型小鼠和患者中发现突变的Huntingtin蛋白可与线粒体分裂蛋白(Dynamin-related protein 1，DRP1)发生异常的相互作用，促使DRP1异常激活进而启动一条链式反应导致脑神经细胞死亡。当研究人员利用显性负相DRP1 K38A突变体抑制DRP1的活性时，发现这一链式反应被终止，线粒体分裂与融合之间的失衡获得了修复，从而提高了神经细胞的存活。

   “线粒体总是通过不断的进行融合-分裂的循环，从而维持其产生能量的能力，”Bossy-Wetzel说：“DRP1是线粒体分裂的关键蛋白。我们发现在亨廷顿氏舞蹈病中，DRP1被过度激活，导致过度的线粒体分裂，从而破坏了分裂与融合之间的平衡。”

   “在下一步的研究中我们将在动物和患者体内检测DRP1的功能以确定这一蛋白是否具有保护大脑的功能，”Bossy-Wetzel说：“我们期望能够利用改善大脑的能量代谢的方法来延迟这一疾病的发生。”
 
   “这项工作的突出意义在于他们深入地揭示了线粒体功能障碍与亨廷顿氏舞蹈病发生之间的联系，”康奈尔大学威尔-康奈尔医学院的神经病学与神经科学系教授、精神病医生Flint Beal说：“这一研究发现为亨廷顿氏舞蹈病开辟了新的治疗靶点。”

（生物通：何嫱）