利用新技术探讨癌细胞生与死

　　

生物通报道：来自美国加州大学圣地亚哥分校，北京大学，北京毒物药物研究所等处的研究人员研发了一种新合成分子模式工具，并利用这种工具探讨脯胺酸及四胜肽在XIAP调节肿瘤细胞凋亡上所扮演的构造及功能的角色，这对于了解癌细胞生长，以及研发新的抗癌药物，具有重要意义。这一研究成果公布在《Experimental Biology and Medicine》杂志上。

据EurekAlert报道，在发展新的癌症治疗上，不论是基础或转译研究上都集中在肿瘤细胞不同功能的作用上，其中一个领域是肿瘤细胞的生与死。细胞凋亡，也称作细胞计划性死亡，是细胞包括肿瘤细胞的一个基本作用，细胞凋亡的讯号诱导路径牵涉到很多不同蛋白质及其交互作用，在凋亡讯号中，蛋白质和蛋白质间的交互作用就像很多其他生物反应过程一样，通常由蛋白质交互作用的介面上，有重要的构造或功能上的一些片断或几个重要胺基酸序列来决定或影响其作用。对于生物医学及医药科学家要发展新颖的分子工具来研究或控制这些小蛋白质片断的功能，以及它们所参与的生物及病理过程不论在基础理论及实际应用上都是一个挑战。

在这篇文章中，研究人员利用来自Smac蛋白质的AVPI四胜肽已知的立体构造结合上XIAP蛋白质做为指标，设计一系列的胜肽仿真类似物，它们都含有构造上受限制的脯胺酸类似物exo-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid，以核磁共振(NMR) 及分子模型做构造分析显示有些类似物可以仿真原始四胜肽的立体构造，利用萤光极化分析发现其中一个类似物在结合上XIAP蛋白质就像原来的四胜肽。这指出一个可能性就是此类似物可以抑制XIAP的抗细胞凋亡作用，XIAP是细胞凋亡的抑制蛋白质，移除死亡讯号路径的障碍可以造成肿瘤细胞的死亡。

研究人员提出，这研究中所用到的胜肽类似物的设计及合成是长期发展目标的第一步，他们是要研发能穿透肿瘤细胞膜到达XIAP目标物，催化能造成肿瘤细胞死亡的讯息路径，未来需要更多的研究及调整让这些胜肽类似物能进入细胞做为抗肿瘤的药物，目前这些类似物的研究是一个基础的研究，目标在了解脯胺酸以及含脯胺酸胜肽结合键立体构造在参与蛋白质生物功能的角色。

脯胺酸胜肽键结有二种构造异构物(顺式及反式异构物) ，可以参与蛋白质不同的功能，过去很多研究已指出脯胺酸或脯胺酸模拟物可以是顺式及反式的混合物，或全是顺式异构物。在这研究中所用的脯胺酸模拟物都是反式的构造，这种人工合成非天然的脯胺酸仿真物在构造及功能有趣的发现也指出在生物学上脯胺酸的异构化也可能发生，且此种脯胺酸模拟物可用来研究脯胺酸及含脯胺酸序列在其他蛋白质和蛋白质交互作用参与不同生物功能的角色。

原文介绍：

Designing new molecular tools to study the life and death of a cancer cell

In the work published on page 247 of this issue of Experimental Biology and Medicine, Huang, Zhang, Reed, An and their co-workers describe the development of new synthetic molecules as models to study the structural and functional role of the proline residue and tetrapeptide sequence important for the regulation of cancer cell apoptosis by the XIAP protein. The work was carried out jointly by the laboratories of Ziwei Huang and Jing An, formerly at the Sanford-Burnham Medical Research Institute in La Jolla, California and now the Cancer Research Institute and Department of Pharmacology of the State University of New York (SUNY) Upstate Medical University in Syracuse, New York, Liangren Zhang at Peking University School of Pharmaceutical Sciences in Beijing, China, and John Reed at Sanford-Burnham Medical Research Institute.

原文摘要：

Novel X-linked inhibitor of apoptosis protein inhibitors as probes of apoptosis in biology and medicine

We report here a series of new inhibitors of the X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP protein) based on the SMAC-tetrapeptide AVPI. The structural novelty of these molecules is the presence of the proline mimetic exo-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid, leading to analogs with similar activity to the natural ligand peptide. The structure–activity relationship and computational docking studies support the convenience of this unnatural amino acid as a building block to develop new peptides or small molecules targeting the XIAP-BIR3 domain.