罗敏敏研究组发《Neuron》封面文章

　　

生物通报道：来自北京生命科学研究所，北京师范大学生科院，杜克大学等处的研究人员首次报道了脑神经元能同时释放谷氨酸和乙酰胆碱两种经典神经递质，并通过不同传输方式激活突触后神经细胞。这一研究成果公布在《Neuron》杂志封面上。

文章的通讯作者是北京生命科学研究所的罗敏敏研究员，罗敏敏研究员长期以来都从事嗅觉神经系统方面的研究，早在2007年，就首次证实小鼠可通过一类特殊的嗅觉神经元感受接近于空气中浓度的二氧化碳，当年该研究成果登上了Science杂志。

乙酰胆碱是神经系统中一种重要的神经递质，而内侧缰核到脚间核的投射则是脑中主要的胆碱能通路之一。在这篇文章中，研究人员利用在胆碱能神经元上特异性表达光控通道ChannelRhodopsin-2的转基因小鼠来研究脚间核中乙酰胆碱传递的生理特性，这首次报道了脑神经元能同时释放谷氨酸和乙酰胆碱两种经典神经递质，并通过不同传输方式激活突触后神经细胞。

这一品系小鼠脑切片的胆碱能神经末梢能被光激活，并可引起突触后神经元的反应。通过光遗传学特异性地激活胆碱能神经轴突末梢，并利用膜片钳技术记录脚间核突出后神经元的电生理活动，研究者发现内侧缰核那些曾经被认为是胆碱能的神经元同时可以释放谷氨酸和乙酰胆碱两种经典的神经递质，而这两种神经递质引起的突出后神经元反应是不同的。短促的光刺激可以引起由离子型谷氨酸受体介导的快速的突触后兴奋性电流，这说明是谷氨酸是通过快速的连线传递方式（wired transmission）起作用的。高频持续的光刺激可以引起由尼古丁型乙酰胆碱受体介导的缓慢的突触后兴奋性电流，这说明是乙酰胆碱是通过缓慢的容积传递方式（volume transmission）起作用的。该报道首次从电生理角度证实成年胆碱能神经元能够同时释放谷氨酸和乙酰胆碱两种神经递质，并为乙酰胆碱作用的容积传递假说提供了有力证据。

去年罗敏敏研究组也在《Neuron》杂志上发文首次直接比较了嗅感觉神经元与其对应的嗅球投射神经元对气味信息的表征方式，探讨了嗅球的信号处理机制。

研究小组通过在定点基因转入的小鼠中进行电生理记录和双光子成像，首次比较了和同一受体（I7）相对应的嗅感觉神经元及其突触后的僧帽/丛状细胞对气味的反应。发现I7嗅感觉神经元和I7僧帽/丛状细胞在气味浓度较低时表现出一致的气味选择性。气味浓度增加时，I7嗅感觉神经元和僧帽/丛状细胞的气味感受域会变宽，但对醛类分子仍然具有选择性。来自不同个体的I7僧帽/丛状细胞，其气味感受域具有很高的保守性。

与投射神经元不同的是，嗅球内的中间神经元，包括球周细胞和颗粒细胞，选择性都比较低。I7球周细胞的气味感受域还出现了一定程度的异质性。在气味浓度较高时，阻断嗅球内的抑制性突触传递会降低僧帽/丛状细胞的选择性。在气味浓度较低时则没有这种作用。这一研究结果显示，嗅球中投射神经元的气味选择性主要由其前一级对应的气味受体决定，而嗅球中的中间神经元通过侧向抑制的作用锐化投射神经元的调谐曲线。

原文摘要：

Habenula Cholinergic Neurons Corelease Glutamate and Acetylcholine and Activate Postsynaptic Neurons via Distinct Transmission Modes

Highlights
We used optogenetics to study acetylcholine transmission in the adult mouse brain
Acetylcholine is coreleased with glutamate by habenula cholinergic neurons
Glutamate transmission follows the wired transmission mode
Acetylcholine transmission follows the volume transmission mode

Summary
Acetylcholine is an important neurotransmitter, and the habenulo-interpeduncular projection is a major cholinergic pathway in the brain. To study the physiological properties of cholinergic transmission in the interpeduncular nucleus (IPN), we used a transgenic mouse line in which the light-gated cation channel ChannelRhodopsin-2 is selectively expressed in cholinergic neurons. Cholinergic axonal terminals were activated by light pulses, and postsynaptic responses were recorded from IPN neurons. Surprisingly, brief photostimulation produces fast excitatory postsynaptic currents that are mediated by ionotropic glutamate receptors, suggesting wired transmission of glutamate. By contrast, tetanic photostimulation generates slow inward currents that are largely mediated by nicotinic acetylcholine receptors, suggesting volume transmission of acetylcholine. Finally, vesicular transporters for glutamate and acetylcholine are coexpressed on the same axonal terminals in the IPN. These results strongly suggest that adult brain cholinergic neurons can corelease glutamate and acetylcholine, but these two neurotransmitters activate postsynaptic neurons via different transmission modes.

作者简介：

罗敏敏 博士
北京生命科学研究所高级研究员

教育经历
2000
美国宾夕法尼亚大学神经学博士

1997
美国宾夕法尼亚大学 计算机科学硕士

1995
北京大学心理学学士

工作经历

2005-present
北京生命科学研究所研究员

2004 -2005
中科院神经科学研究所研究员

2000-2004
杜克大学神经生物学系博士后

研究兴趣

本实验室目前主要研究两个相关的神经生物学问题：

1．嗅觉信号在哺乳动物脑中的编码；

2．一些基本的动物行为在神经环路水平上的生理机制。

哺乳动物能够检测和区分不可胜数的气味分子。在过去的十多年中，对嗅觉系统的研究有了突飞猛进的进步。然而至今对于气味分子在嗅球及嗅皮层中的编码方式仍不清楚。我们实验室运用电生理，光学成像，及遗传工程的手段，研究嗅觉系统内细胞对气味的表征及至下级中枢的投射。我们最近的工作发现哺乳动物拥有特殊的嗅觉通路来灵敏地检测空气中的CO2。下一步的工作将研究这些检测CO2的细胞在中枢的投射及如何影响动物的行为。我们另外发现，两侧的嗅觉图谱在嗅球水平有精细的连接。我们实验室现在及未来几年将着力研究嗅球及大脑皮层的神经通路是如何处理嗅觉信号的，以及这些处理是如何受到动物行为状态的调节。

一些特殊气味，类如其它同类或其天敌所释放的体味，能够尤其敏感地被检测并有效触发特定的行为，类如交配、攻击、或先天性的恐惧。这些信号的检测及对行为的影响主要通过由嗅球经内侧杏仁核至下丘脑的神经通路所完成。我们运用电生理、神经示踪、遗传工程及行为分析的手段，研究嗅觉信号在嗅球，内侧杏仁核及下丘脑的加工和表征。我们正在验证标记通路的假说：即是否有特定的受体细胞及与其直接相联的中枢通路通过选择性地对不同的社会性嗅觉信号起反应来调控相关的特定行为。我们也通过在脑切片条件下记录这些神经通路中细胞的内在特性及突触特性，来研究社会信号表征的生理基础。

中脑多巴胺细胞对于动物的学习、动机、运动、以及清醒状态起重要作用。这些细胞活动的异常与许多神经疾病，如精神分裂症、多动症、帕金森症等疾病紧密相关。我们实验室最近发现一些受体特异地表达在这些细胞中，可以有效调节这些细胞的活动。我们将进一步研究这些受体蛋白影响细胞活动的分子细胞机制，以及这种调节对动物行为的影响。我们的工作不仅可以有助于理解感觉系统和一些基本行为的神经生物学基础，亦可具有临床意义。