厦大吴乔教授最新文章解析重要核受体

厦门大学生命科学学院的吴乔教授主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。近期吴乔课题组在核受体TR3相关癌症信号传导研究中取得突破性进展，相关研究成果分别发表在国际权威期刊《Carcinogenesis》杂志上。

　　

生物通报道  厦门大学生命科学学院的吴乔教授是福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。其主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。近期吴乔课题组在核受体TR3相关癌症信号传导研究中取得突破性进展，相关研究成果分别发表在国际权威期刊《Carcinogenesis》杂志上。

孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体，这些受体能和特定DNA上的应答元件结合，调控特定基因的表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用。TR3也被称为Nur77，是一种立刻早期基因（immediateearlygene）的产物，与固醇类激素受体结构相似，是核受体超家族的重要成员之一，可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达，具有复杂的生物学功能，涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。

在这论文中，研究人员发现现在肿瘤治疗一线药物顺铂刺激下，核孤儿受体TR3发生磷酸化修饰，并在肠癌细胞的凋亡过程中发挥重要作用。机理分析表明，顺铂首先激活细胞周期检控点激酶Chk2，TR3的T88位点在该激酶的作用下发生磷酸化，蛋白稳定性增强，同时，发生磷酸化修饰的TR3还能够募集转录辅抑制因子N-CoR，通过结合到下游基因BRE和RNF-7 promoter的TR3应答元件上，下调这些抗凋亡基因的表达，从而诱导肠癌细胞凋亡。在小鼠模型中也观察到敲除TR3基因后，顺铂对Apcmin/+小鼠肠道肿瘤或裸鼠移植瘤的抑制效果被明显地削弱。

该研究发现了顺铂通过TR3介导来诱导肿瘤细胞凋亡的新途径，为肠癌的治疗提供了新的药物靶点。

此外，今年10月吴乔课题组研究人员在Onocogene杂志上发表了另一篇研究论文，证实了Pin1对TR3异构化修饰是TR3发挥其促细胞增殖功能的前提，从而为癌症治疗提供了一个潜在的新靶点。而在8月发表于国际SCI源刊物《GUT》的文章中，揭示了孤儿受体TR3通过负调控Wnt信号通路活性抑制结肠癌发生的分子机理。该研究从分子、细胞、小鼠和临床水平证实了TR3可以作为结肠癌治疗的一个潜在靶点，TR3激动剂则可能成为治疗结肠癌的潜在药物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Orphan receptor TR3 participates in cisplatin-induced apoptosis via Chk2 phosphorylation to repress intestinal tumorigenesis.Carcinogenesis (2011) doi: 10.1093/carcin/bgr287 First published online: December 9, 2011

Cisplatin is a widely used antitumor agent that induces aggressive cancer cell death via triggering cellular proteins involved in apoptosis. Here, we demonstrate that cisplatin effectively induces orphan nuclear receptor TR3 phosphorylation by activating Chk2 kinase activity and promoting cross-talk between these two proteins, thereby contributing to the repression of intestinal tumorigenesis via apoptosis. Mechanistic analysis has demonstrated that Chk2-induced phosphorylation enables TR3 to bind to its response elements on the promoters of the BRE and RNF-7 genes, leading to the negative regulation of these two anti-apoptotic genes. Furthermore, the induction of apoptosis by cisplatin is mediated by TR3, and knock-down of TR3 reduces cisplatin-induced apoptosis in colon cancer cells by 27%. The role of TR3 in cisplatin chemotherapy was further clarified in mouse models. In Apcmin/+ mice, cisplatin inhibits intestinal tumorigenesis by 70% in a TR3 phosphorylation-dependent manner; however, the loss of TR3 function in Apcmin/+/TR3-/- mice leads to the failure of cisplatin-induced repression of tumorigenesis. Consistently, xenografts derived from TR3 knock-down colon cancer cells are insensitive to cisplatin treatment, whereas a significant curative effect (50% inhibition) is observed in xenografts with functional TR3. Taken together, our study reveals a novel cross-talk between Chk2 and TR3 and sheds light on the mechanism of cisplatin-induced apoptosis through TR3. Therefore, TR3 may be a new target of cisplatin for colon cancer therapy.

作者简介：

吴乔

1990年获得厦门大学理学硕士学位。中美联合培养博士研究生，1996年获得厦门大学理学博士学位。现为厦门大学教授，博士生导师，福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。主要研究领域涉及核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。已在国际刊物发表论文30多篇。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、重大国际合作项目等课题二十余项。

主要研究领域：
实验室近年来主要致力于核受体功能调控和信号转导研究。我们发现孤儿受体TR3（也称为Nur77）在视黄素受体RXR协助下能够从细胞核转运到线粒体，诱导细胞色素c释放而触发肿瘤细胞凋亡。TR3的功能受到磷酸化修饰的调控。例如，JNK激酶通过磷酸化抑制TR3的转录激活活性，而Akt激酶磷酸化TR3则抑制其靶向线粒体。我们还发现，TR3在细胞核能够通过抑癌蛋白p53介导抑制癌蛋白MDM2表达，从而保护p53免受MDM2降解。最近我们筛选到第一个TR3激动剂cytosporone B,它能够特异性地激活TR3转录活性，从而抑制肿瘤生长和调控小鼠血糖水平。进一步的研究表明，在一些应激条件下（如高脂饲养），TR3对于维持小鼠糖脂代谢的内稳态至关重要。我们的系列研究对于深入探讨在肿瘤和能量失衡等应激情况下的核受体生物学功能以及发现重要疾病的分子靶点都具有重要的意义。