两篇Science文章获得古老疾病的新突破

　　

生物通报道：疟疾是一很古老的疾病，早在2000年前《黄帝内经•素问》中即有《疟论篇》和《刺论篇》等专篇论述疟疾的病因、症状和疗法。虽然这一疾病目前在城市里少见了，但是对于非洲，拉丁美洲等处，这一疾病依然横行。近期来自斯克里普斯研究所等处的两个研究组获得了这种疾病的最新发现，他们不仅解析了相关病理机制，而且还提出了新的药物靶标。

来自斯克里普斯研究所的研究人员利用一种自动化显微镜检测方法，筛检了成千上万种已知可杀灭血液期疟原虫的化合物，希望能找到那些也能杀灭肝脏期疟原虫的化合物。结果他们发现了一系列的称为咪唑嗪的化合物，可以口服并能阻止在小鼠模型中疟原虫在肝细胞内发育的化合物。

间日疟原虫 是在非洲以外地区的主要的疟原虫种类。间日疟原虫与致命的恶性虐原虫不同，因为它会在肝脏中进入一种“休眠期”，这时该疟原虫被称作是一种休眠子。休眠子可在感染的蚊子叮咬了其宿主之后数月甚或数年时重新出现在血液之中。间日疟原虫感染的慢性和长时间持续的性质对感染者的健康和经济福祉都会产生重大的影响。

研究人员筛选了大量化合物，并从中发现了一种可以阻止在小鼠模型中疟原虫在肝细胞内发育的化合物，这将有助于在疟原虫进入血流之前还在肝脏中孵化的时候将其杀灭。

另外一篇文章中，研究人员发现引起人类疟疾的寄生虫恶性疟原虫通常在居住于这些细胞内时，为自己制造一种细胞骨架，并从红细胞中采集肌动蛋白。

早至在20世纪40年代，研究人员已就注意到，被称作血红蛋白S（或称镰状细胞特质）的突变血型在某些似乎能够在疟疾中存活下来的非洲人群中尤其普遍。但科学家们并不了解其中的原因

在这篇文章中，研究人员终于发现了这种血红蛋白S的血型以及另外一种叫做血红蛋白C的突变血型是如何能够保护人们免于罹患与严重的疟疾有关的疾病和死亡。 他们发现了疟原虫会细胞骨架，并从红细胞中采集肌动蛋白。然而随着时间的推进而演变出含有血红蛋白S或血红蛋白C这两种异常血细胞结构的红血球看来能够限制这种寄生虫构建这种细胞骨架的能力。研究人员应用低温电子断层扫描技术发现，恶性疟原虫会收获在正常红细胞中可见的肌动蛋白来构建其细胞骨架并强化其毛雷尔氏裂口，后者会将该虐原虫的蛋白转移到红细胞的表面。

之后呀就容易观察到，在那些含有血红蛋白S或血红蛋白C的红细胞中，该疟原虫的细胞骨架及其毛雷尔氏裂口已被削弱。鉴于他们的发现，研究人员提出，这两种突变的血细胞结构扮演了一种抵抗疟疾的保护性作用，而在正常血细胞中干扰肌动蛋白的重构可能代表了一种针对某些类型病原体的新的防御机制。

原文摘要：

Imaging of Plasmodium Liver Stages to Drive Next Generation Antimalarial Drug Discovery

Most malaria drug development focuses on parasite stages detected in red blood cells, even though to achieve eradication, next-generation drugs active against both erythrocytic and exo-erythrocytic forms would be preferable. We applied a multifactorial approach to a set of >4,000 commercially available compounds with previously demonstrated blood stage activity (IC50 < 1 µM), and identified chemical scaffolds with potent activity against both forms. From this screen, we identified an imidazolopiperazine scaffold series that was highly enriched among compounds active against Plasmodium liver stages. Our orally bioavailable lead imidazolopiperazine confers complete causal prophylactic protection (15 mg/kg) in rodent models of malaria and shows potent in vivo blood-stage therapeutic activity. The open source chemical tools resulting from our effort provide starting points for future drug discovery programs, as well as opportunities for researchers to investigate the biology of exo-erythrocytic forms.