F1000：七大生物化学论文

　　

生物通报道：“F1000（Faculty of 1000 Medicine）”又名“千名医学家”，是由美国哈佛大学和英国剑桥大学等全世界2500名国际顶级医学教授组成的国际权威机构。其中近期最受关注的七篇生物化学研究论文如下：

J.S. Paige et al., “RNA mimics of green fluorescent protein,” Science, 333:642-46, 2011.

来自美国威尔康乃尔医学院（Weill Cornell Medical College ）的研究人员称他们开发了一种可以跟GFP蛋白媲美的新型荧光工具，这种被命名为“Spinach”的RNA-荧光基团复合物可用于追踪细胞内各种RNA的功能动态。这一新技术将帮助推动科学家们揭开与人类生命活动及疾病相关的RNA的神秘面纱。

鉴于GFP蛋白在细胞内蛋白质功能研究中的广泛应用，研究小组提出了一个奇妙的设想：能否开发出一种具有GFP相似功能的荧光RNA复合物，用于细胞内RNAs动态研究。

科研人员利用RNA能够折叠形成复杂三维形状的特性，构建了两个新实体（entities，生物通译）：一段显示特异形状的合成RNA序列，以及一个与RNA结合后发射荧光的小分子。他们对多种分子进行了尝试性实验，其中大部分由于会与细胞膜上的油脂结合发射荧光或本身具有细胞毒性而无法将其用于构建理想的荧光分子。最终，研究人员发现GFP蛋白中就包含了他们一直想寻找的分子——一种荧光基团。于是研究人员根据这一荧光基团的形状合成了一些化学分子，并在随后构建了一条能够衔接这些化学分子的人工RNA序列。研究人员将他们第一个成功构建的“RNA-荧光基团”复合物命名为“Spinach”。在进一步的实验中，研究人员再度成功构建出与Spinach发射不同荧光波长的多个“RNA-荧光基团”复合物。

S. Rasmussen, et. al, “The crystal structure of the beta-2 adrenergic receptor-Gs protein complex,” Nature, 0.1038/nature10361, 2011.

由加州大学圣地亚哥分校，斯坦福大学领导组成的国际研究团队一连公布了三篇论文，报道了最著名的药物靶标分子：G蛋白偶联受体（GPCR）作用复合物的详细晶体结构，实现了科学家们多年来的夙愿，被称为是一项真正具有突破意义的成果。

由于GPCR属于膜蛋白——穿插细胞膜多达7次，而且构象形态多，因此其结构生物学分析不容易开展，而这篇文章完成了GPCR跨膜信号作用复合物的X-射线晶体结构，实现了许多人未能完成的任务，正如密苏里州大学的Stephen Sprang所说的那样：这是一篇真正具有突破意义的文章，多年以来，我们这行里的人都在梦想得到这个结构图，因为它最终会告诉我们GPCR受体是如何发挥作用的。

在这篇文章中，研究人员利用X线晶体成像技术（X-ray crystallographic）对与G蛋白偶联的β2肾上腺素能受体复合物进行了研究，据报道，G蛋白是一种由三个不同亚单位组成的蛋白，它很容易与GPCR蛋白分开，并且解离成三个独立的亚单位，而且这个复合物的大小大约是β2肾上腺素能受体蛋白的2倍。如果要拿到β2肾上腺素能受体蛋白——G蛋白复合物的晶体结构首先就得开发出纯化该复合物并且让它稳定存在的新技术，比如让复合物与抗体结合，或者对数千种不同的结晶条件进行系列实验等等。

J.G. Paez et al., “EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy,” Science, 304:1497-500, 2004.

T.J. Lynch et al., “Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib,” N Engl J Med, 350: 2129-39, 2004.

这两篇论文来自2004年，解答了为什么抗肿瘤药物gefitinib（通用名：易瑞沙）只能对10%非小细胞肺癌患者其作用。

D. Plouffe et al., “In silico activity profiling reveals the mechanism of action of antimalarials discovered in a high-throughput screen,” Proc Natl Acad Sci, 105:9059-9064, 2008.

M. Rottmann et al., “Spiroindolones, a potent compound class for the treatment of malaria,” Science, 329:1175-80, 2010.

研究人员回到传统的药物筛选方法，他们发现了一种有效的抗疟候选药物。该药物被称作NITD609，当口服时（仅一天一次），该药物看来可杀灭处于血液期的2种主要的疟原虫。

这一发现特别及时，因为亚洲的研究人员已经报告了耐青蒿素疟原虫的出现，而青蒿素是目前治疗每年约一亿疟疾病人的药物主要成分。 Matthias Rottman及其同事应用高通量筛选法（而非更广泛使用的分子筛选过程）发现了一类被称作螺吲哚酮的新型化合物，该化合物显示了治疗疟疾的前途。

研究人员接着发现了一个特别的螺吲哚酮NITD609，它能杀灭恶性虐原虫和间日虐原虫这两种致虐病原体，其中包括一系列的抗药株。 然而，他们确实也发现了某些对NITD609有耐药性的恶性虐株，这些恶性虐株的pfatp4基因发生了某些突变。 根据他们的发现，Rottman及其同事提出，NITD609所用的是不同于其它抗疟药物（如青蒿素等）的作用机制。 他们没有报道由该化合物在动物疟疾模型中所激发的不良反应或负面的副作用，而NITD609目前正在进行临床前期试验的评估。

J.S. Fraser, “Accessing protein conformational ensembles using room-temperature X-ray crystallography,” Proc Natl Acad Sci, 108:16247-52, 2011.

“Faculty of 1000 Biology”创办于2002年1月，是一种在线科研评价系统，其推荐原则立足于论文本身的科学意义而非发表在什么杂志上。该系统根据全球2300多名资深科学家的意见，提供对近期发表的生物科学论文的快速评论，目的是帮助广大科研人员遴选和发现有价值的研究工作。该机构专家根据论文对当前世界生物医学和临床实践的贡献程度和科学价值，每年对全球SCI文章总数不足千分之二的优秀精品医学论文进行推荐和点评，并赋予“F1000论文”称号向医学界推荐，涵盖了医学各个学科，是一项很高的学术荣誉。

（生物通：万纹）