北京生科所两位PI接连发表文章获新突破

　　

生物通报道：被称为中国科研体制改革试验田的北京生命科学研究所成立不过短短6年，却已成为国内生命科学领域研究的排头兵，发表的论文数量和影响因子均居国内前列，不断在科研领域刷新纪录。近期其两个研究组又接连发表文章，获得甲基化修饰，以及DNA复制研究的最新进展。

在第一篇题为“Nucleolar protein Spindlin1 recognizes H3K4 methylation and stimulates the expression of rRNA genes”的文章中，北京生命科学研究所朱冰实验室报道了Spindlin1是一个核仁蛋白，该蛋白特异性结合组蛋白修饰H3K4me3,定位于活跃转录的rDNA区域，并调控rRNA基因的转录。这篇文章公布在EMBO Reports杂志上。

组蛋白甲基化修饰常被效应蛋白特异性识别，从而行使其功能。以往研究证明，核仁组蛋白甲基化修饰能够调控Pol I控制的rRNA基因的转录。一般认为，转录活跃的rDNA区域富集H3K4和H3K36甲基化修饰，而转录抑制的rDNA区域则富集H3K9甲基化修饰。多个核仁特异性组蛋白修饰酶已被报道，并调节rRNA基因的转录。但核仁特异性的组蛋白修饰效应蛋白尚未被发现。

Spindlin1 曾被报道是一种减数分裂细胞的纺锤体结合蛋白。本研究发现该蛋白在有丝分裂细胞中定位于核仁，并特异性结合第4位赖氨酸被甲基化的组蛋白H3。此外，该蛋白与负责rRNA基因转录的RNA聚合酶Pol I 共定位于活跃转录的rRNA 基因重复区段，调控rRNA基因的转录。

文章第一作者是NIBS王维香博士。其他作者还包括陈志博士（中科院生物物理所），毛卓（NIBS），张慧慧（武汉大学），丁晓军（NIBS），陈涉博士（NIBS），张晓东博士（武汉大学）和许瑞明博士（中科院生物物理所）。该项研究由科技部和北京市政府资助。

另外一篇“R-loop-mediated genomic instability is caused by impairment of replication fork progression”文章中，李夏璐实验室的研究人员报道了R-loop通过阻碍DNA复制叉运行进而破坏基因组稳定性的分子机制及其进化保守性。

R-loop是指转录过程中,由前体mRNA与模板DNA重配对形成的异常RNA:DNA杂交分子。之前的研究表明这一异常结构的形成对于真核生物基因组稳定性的维持具有极大的威胁。然而，一直以来，对于R-loop破坏真核生物基因组稳定性的分子机制了解甚少。

这篇文章不仅提供了第一个实验证据表明R-loop对基因组稳定性的负面影响存在于原核生物中，同时揭示DNA复制叉运行停滞是R-loop破坏基因组稳定性的重要分子机制之一，广泛存在于从大肠杆菌到人各种生物细胞中。该项研究确立了DNA复制损伤与R-loop介导的基因组非稳性之间的因果关系，为理解细胞防止与缓解R-loop介导的基因组非稳性及其可能导致的生物学后果提供了重要线索。

该文章的第一作者是NIBS与北京大学联合培养的博士研究生甘文剑，其他作者还有技术员关志爽和刘杰，北京协和医学院的博士研究生桂婷，沈铿博士，美国哥伦比亚大学的James L. Manley博士。

（生物通：万纹）

作者简介：

朱冰博士
北京生命科学研究所研究员

本实验室的兴趣主要集中在研究表型遗传学(Epigenetics)的生物化学机理。众所周知，各种不同的体细胞均具有同一基因组，然而却各自表达不同类的基因。近年来的许多研究工作表明染色质(chromatin)的各种共价修饰，如组蛋白修饰(histone modifications)和DNA甲基化修饰，对基因表达的表型遗传学调控起着重要作用。染色质修饰的多样性以及对这些修饰的识别为细胞提供了一套遗传信息的检索系统。本实验室致力于利用生物化学手段分离纯化与染色质修饰有关的各类蛋白质复合体(protein complex)，研究它们的生物学功能和作用机理。

实验室以后的工作主要集中在：

1. 共转录染色质修饰 (Co-transcriptional chromatin modifications)：在基因转录过程中，作为遗传信息的载体和转录的模板，染色质上发生着众多的动态变化。目前已知的共转录染色质修饰包括组蛋白乙酰化(histone acetylation)，组蛋白H2B单泛素化(histone H2B mono-ubiquitination)以及组蛋白H3若干赖氨酸位点(-Lys4, 36, 79)的专一性甲基化等。本实验室将对H2B单泛素化及其下游H3赖氨酸甲基化的分子机制和生物学意义进行研究。

2.细胞自我识别(identity)有关的染色质修饰：细胞能够进行自我识别，以表达相应的基因，并做出自我保持(self-renew)或分化(differentiation)的选择。本实验室也将在这一领域进行研究，寻求对相关的未知蛋白质复合体的分离纯化及功能研究。

李夏璐 博士
北京生命科学研究所研究员

研究概述：

转录是生命不可或缺的重要生物学过程。然而，在过去的三十年中，越来越多的实验证据表明，转录也是生物体内引起基因组非稳性的主要原因之一。本实验室的主要研究兴趣在于运用遗传学，分子生物学，生物化学和生物信息学等方法，研究与转录相关的基因组非稳性，并探索这一机制的潜在病理意义。目前，我们的工作集中于：

1. R loop与基因组非稳性: R loop是一种在转录过程中产生的由新生RNA链与模板DNA链配对形成的RNA:DNA杂合分子。我们之前的研究工作揭示，从细菌到人类细胞，这种RNA：DNA杂合分子的形成都会破坏基因组完整性。我们希望后续工作可以：

a． 解析哺乳动物细胞预防和解除R-loop结构的机制

b． 探究R-loop介导的基因组非稳性在人类疾病形成中的潜在的作用

2. 癌症基因组的进化：我们最近的一项研究结果表明转录失调可以导致人染色体特定区域稳定性下降。基因组非稳性和转录重编排与许多人类疾病密切相关，其中包括癌症。由上述工作引出的一个重要而有趣的问题是：转录是否在癌症基因组进化中扮演了重要但是尚未了解的角色。目前我们正在探索转录相关基因组非稳性在卵巢癌基因组变化中的作用。