哈佛学者Nature，PNAS等文获癌症研究新突破

　　

生物通报道：来自哈佛大学生化与生物系，Dana-Farber癌症研究所的资深撰稿人James Bradner在癌症研究领域获得了许多重要的研究成果，近期其研究组获得了癌症基因，以及癌症治疗等方面的成果。

新类型癌症药物

之前的研究显示白血病和其它癌症由于扮演了多个角色，一些研究认为这些疾病无药可用，也就是说之前研发来对抗的药物皆已失败。哈佛大学生化与生物系等处的研究人员针对一种关键的蛋白提出了一种新型的治疗癌症的方法。这一研究成果公布在Nature杂志上。

这种蛋白就是Notch信号蛋白，Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻。Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官。Notch是一类穿膜受体，广泛存在于所有已知动物细胞中。Notch介导细胞与细胞间的局部信号传递及相应的信号级联反应。

在癌症患者中发现的异常Notch基因保持着随时会被激活的状态，这有助于肿瘤细胞的生长，这种异常也存在于各种癌症中，包括肺、卵巢、胰脏及胃肠等癌症。

研究人员发明了一种化学夹子(braces)或U型钉(staples)来保持不同蛋白质片断之形状的药物研发。没有这项化学夹子，蛋白质片断就会四处摆动，而丧失其三维的结构及生物活性。重要的是细胞能轻易地吸收被上述U型钉固定的比蛋白质小的肽。这意味着，这些肽能进入到细胞内的适当位置，来改变基因调节机制。

在设计及试验若干种经U型钉固定的合成肽之后，研究人员认为其中一种肽不仅能与细胞内的适当蛋白质结合及到达的适当位置，而且还能扰乱Notch的功能。这说明了这种肽可以用于开发针对Notch信号途径的癌症靶标。

合成癌症基因开关

近年来控制癌症基因行为的研究有了很大发展，用控制基因开关的方法治疗癌症效果明显。研究人员在最新的这篇文章中发现，如果能关掉一个癌细胞的生长基因，细胞就会死亡。相反，如果打开一个正常组织基因，会让癌细胞变成正常的组织细胞。

研究人员开发出了一系列分子，用于控制癌症基因开关。研究组研究的是一种罕见却极具侵袭性的癌症，即儿童与青年睾丸核蛋白中线癌（NMC），这是一种完全由基因特征来定义的疾病——BRD4-NUT基因易位。这种癌症很顽固，常在胸部、头、颈等沿着身体竖直中线部位发生，临床中尚无有效治疗方法。化疗只在短期内有效，最终无法阻止肿瘤蔓延。

之前的研究证明某些镇定类的药物如安定（Valium）、阿普唑仓（Xanax）和络艾塞半（Ativan）等，能降低BRD4的效力。在这一基础上，研究人员开发出一系列分子，尝试抑制BRD4-NUT基因的作用。

最终研究人员确定了一种组合分子能达到这种效果，这种被命名为JQ1的分子不仅能锁住NMC癌细胞中的异常蛋白，而且还能让它们停止分化复制，逐渐恢复成正常细胞的样子。

阿姨你居然有从病人身上移植了NMC癌细胞到实验室小鼠身上，并在一些小鼠上使用了JQ1分子。结果发现所有接受了JQ1分子治疗的小鼠都活了下来，而没用JQ1的都死了。

除此之外，James Bradner研究组还与其它研究组一道，在今年6月的PNAS杂志上，提出组蛋白去乙酰化酶的两种异形体的抑制剂可能有助于诱导血细胞前体中的血红蛋白的合成并治疗镰状细胞病。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Selective inhibition of BET bromodomains

Epigenetic proteins are intently pursued targets in ligand discovery. So far, successful efforts have been limited to chromatin modifying enzymes, or so-called epigenetic ‘writers’ and ‘erasers’. Potent inhibitors of histone binding modules have not yet been described. Here we report a cell-permeable small molecule (JQ1) that binds competitively to acetyl-lysine recognition motifs, or bromodomains. High potency and specificity towards a subset of human bromodomains is explained by co-crystal structures with bromodomain and extra-terminal (BET) family member BRD4, revealing excellent shape complementarity with the acetyl-lysine binding cavity. Recurrent translocation of BRD4 is observed in a genetically-defined, incurable subtype of human squamous carcinoma. Competitive binding by JQ1 displaces the BRD4 fusion oncoprotein from chromatin, prompting squamous differentiation and specific antiproliferative effects in BRD4-dependent cell lines and patient-derived xenograft models. These data establish proof-of-concept for targeting protein–protein interactions of epigenetic ‘readers’, and provide a versatile chemical scaffold for the development of chemical probes more broadly throughout the bromodomain family.