新检测方法揭基因“老底儿”

　　

　最近，刚出国一年的小王打电话回家，兴奋地告诉父母说终于找到自己每天中午拉肚子的“元凶”了，原来是每天早上那杯鲜牛奶惹的祸。

 

　　小王介绍说，自己到国外后每天都拉肚子，一开始怀疑是水土不服，但是随着时间的推移，仍然出现这种情况，去医院检查后才知道，这是由于自己缺乏消化鲜牛奶中乳糖的乳糖酶引起的。

 

　　据了解，所有的婴儿都分泌乳糖酶，以消化母乳中的乳糖。但是成年之后，许多人就不再分泌乳糖酶了，因此出现早上喝鲜奶，中午拉肚子的情况。然而，在许多游牧民族中牛奶、羊奶是他们重要的营养来源。如果游牧民族的一位成年人缺乏乳糖酶，那岂不是对他的生存不利？其实，大约在1万前的人群中出现了一个基因突变，凡是带有这个突变的成年人将继续分泌乳糖酶，可以继续喝鲜奶。这样，在游牧民族的后代中，由于自然选择的影响，这个突变的频率到现代也大大地增加了。那么如何能准确“可靠”的检测到基因被自然选择了呢？

 

　　————  难题障碍  ————

 

　　“可靠”检测：极具挑战性的任务

 

　　20年前，如果科学家想知道某物种在最近的10万年内是否经历过自然选择，只有两种方案：科幻片的导演会安排一部时光穿梭机，把科研工作者送到过去，调集上千甚至上万人，对这些物种的“祖先们”做一次实地跟踪调研；纪实片的导演则会“务实”，用尽各种遗传学算法，试图估算出10万年来该物种的群体数量变化，以提高各种自然选择检验方法的可信度。

 

　　但是，时光穿梭机只是存在于在电影中，而群体遗传学估算出的群体历史数量变化又会面临很多的不确定性，如经历过地震、海啸等重大自然灾害后，尤其是剧烈的气候和环境的变化之后，有的物种数量会下降，有的数会扩张，而有的则会不停地反复波动。无论是穿越时空回去统计，还是花费大量的人力物力去跟踪收集数据，如果要保证能够确切估计出每一年或者每一个世代中的物种的群体数量，似乎是一件不可能的事。

 

　　在检测新近发生的自然选择的研究中，由于无法完全排除种群数量变化的影响，这些“噪音”随时都有可能使研究人员错误的断定有自然选择事件发生，造成极高的假阳性(即没有自然选择却错误断定有自然选择的可能性)。也就是说，“可靠”地检测新近发生的自然选择是相当困难的。最近国际上一个有名的研究组比较了不同方法检测到的自然选择，结果表明，即使研究者获得了基因组水平的海量遗传学数据也不能完全保证拿到完全准确的结果。

 

　　————  最新突破  ————

 

　　基因“寻踪”：只需一个DNA片段的数据

 

　　8月31日，中国科学院上海生命科学研究院计算生物学研究所的李海鹏研究员的最新研究成果，将这个不可能完成的任务变为了可能，实现了理论群体遗传学和进化生物学界20年来的梦想。

 

　　据了解，在群体水平上之所以能够检测到新近发生的自然选择，是因为这些选择会在基因组中或多或少地留下一些“痕迹”，通过正确检测这些“痕迹”，就可以检测到发生在该物种身上的自然选择事件。也就是说，如果研究人员对“痕迹”进行检测，就可以了解控制相应性状的基因是否经历了自然选择，可以推测该物种所处环境发生过什么变化。我们所熟知的盲鱼、无眼鱼，它们一开始并不是没有视力，只是因为进入黑暗的水下洞穴之后，眼睛不再起任何作用，在自然选择的过程中视力开始变得“懒惰”、可有可无，但是眼睛作为一个不起作用的痕迹器官还会继续存在。通过研究这些基因突变的功能，来了解适应性进化的分子生物学机制，并将对人类有利的突变运用到生产实践中来。

 

　　“因为我们无法回到过去，所以只能在给定条件下，使用一些进化模型，通过计算机模拟或者数学分析，在统计学意义上检验各种可能的进化假设。如果一种进化方式出现的概率足够小，而另外一种进化方式出现的概率足够高，那么就说明第二种进化方式可能更符合历史。”李海鹏的研究团队通过检验树的拓扑结构策略和相应的统计学方法，做到了研究结果不受群体历史数量变动的影响，也无需基因组水平的遗传多态数据，仅仅需要来自于一个DNA片段的遗传多态数据。

 

　　精确可靠：误差不到5%

 

　　过去，许多检测新近发生的自然选择的方法都有一个通病，即需要事先假设群体数量在历史上是恒定不变的。据介绍，在同一物种中，个体与个体之间的DNA序列是有细微差别的，这种差别包含了重要的进化信息，称之为遗传多态数据。同样是检测到在现代人群中新近发生的自然选择，使用一些传统方法来分析现代人群的一段DNA序列的遗传多态数据，

 

　　假阳性率可以高达80%—90%，而使用李海鹏研究团队发现的新的检测方法，误差不到5%。

 

　　“无论是计算机模拟，还是数学分析，都证明了无论群体的数量如何变化，新方法的假阳性率均保持在允许范围内，小于5%。”这就意味着国际上的科研人员可以不受群体数量变化的影响来检测新近发生的自然选择。“从读研究生开始，我就一直研究群体遗传学的各种理论方法，特别是如何检测自然选择和估计群体的历史动态，已经有14个年头了。在这之前，从来没有想到过能够把这个方法做出来。”目前，这一研究成果已经发表在国际权威杂志《分子生物学与进化》上。

 

　　————  应用前景  ————

 

　　价值实现：定位基因的有利突变

 

　　在我国一些少数民族聚居的偏远山区，由于交通闭塞，医疗资源匮乏，一些传染病或由于基因突变造成的病变现象时有发生。“我们只需要通过静脉采血和指尖采血，随机采集数百名受试者的血样，通过现代分子生物学技术，提取出血液中的DNA加以测序，而且只需要测定这个基因很短的一个片段就可以准确地推断，在过去10万年里，造成病变的基因是否受到过自然选择。”李海鹏介绍说，现在人类有一些疾病是跟环境变化密切相关，如果能成功定位这些引起疾病的基因，检测它们是否发生了自然选择，那么未来就有可能针对这些特定的基因，研发一些药物来治疗病人。

 

　　基因的突变对生物有利还是有害，跟其所处的环境有关。近期，风靡有机食品市场的黑猪猪肉“莱芜黑”，是在树木浓密、水草繁茂的山上放养的“野”猪。据了解，黑猪和白猪的颜色主要是由一个叫MC1R的基因决定的。在人工养殖中，猪不需要面对天敌，体表颜色失去了它本来的保护色的意义，而白颜色的体表颜色便于日常管理，所以白颜色是被人工选择出来的。“弄清楚特定的基因是否经历过自然选择，发生了有利突变还是有害突变，人们可以根据检测到的结果，从动植物中准确定位控制经济性状的基因，从而创造经济价值。”李海鹏说到。

 

　　新检测方法的出现，将有助于更准确“可靠”地定位基因新近发生的自然选择，有助于生物育种专家充分利用有利的基因突变，比如将控制粘玉米“糯性”的基因，抗虫棉花的“抗虫”基因大规模应用到植物育种上。同时，准确地检测到基因发生的自然选择后，也有助于追踪生物所处的环境变化，研究适应性进化的分子生物学机制，而且还可以研究自然选择是否加速了人类意识和语言的产生。      （文·实习生  蒋洪涛）

 

　　■  相关名词

 

　　自然选择

 

　　1859年，达尔文在《物种起源》这部具有划时代意义的著作中，提出了以“自然选择”为中心的生物进化学说。达尔文的自然选择学说主要有四点：过度繁殖，生存斗争，遗传和变异，适者生存。达尔文认为一切生物都具有产生变异的特性，引起变异的根本原因是环境条件的改变。

 

　　痕迹器官

 

　　失去功能，在发育中退化，只留残迹的器官。如人的尾椎骨、盲鱼的眼睛；蟒蛇体内有后肢残留下来的髋骨，体外的侧鳞片中能找到与髋骨相联系的爪；在植物中仙人掌的刺是叶的痕迹器官，这些都说明在生活条件改变的情况下，长期适应新生活的结果。

 

　　基因突变

 

　　是指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。基因虽然十分稳定，能在细胞分裂时精确地复制自己，但这种隐定性是相对的。在一定的条件下基因也可以从原来的存在形式突然改变成另一种新的存在形式，就是在一个位点上，突然出现了一个新基因，代替了原有基因，这个基因叫做突变基因。于是后代的表现中也就突然地出现祖先从未有的新性状。

 

　　■  新闻缘起

 

　　最新研究成果圆我国遗传学界20年梦想

 

　　如何可靠地检测新近发生的自然选择？新华社记者8月31日从中国科学院上海生命科学研究院计算生物学研究所了解到，李海鹏研究员的最新研究成果，圆了这个理论群体遗传学界20年来的梦想。

 

　　据介绍，李海鹏提出了一种全新的通过检验树的拓扑结构策略来检测新近发生的自然选择，并建立了相应的统计学方法。数学和计算机模拟两方面均证明，该统计学假设检验的结果不受群体历史数量变动的影响。这意味着无论群体的数量在历史上如何变动，这一新方法的假阳性率将保持在统计学假设检验时所设的显著性水平以下。

 

　　而且，新的方法不需要任何种群历史的信息或者对种群参数的估计，也无需基因组水平的遗传多态数据，仅仅需要来自于一个DNA片段的遗传多态数据，就可以可靠地检测新近发生的自然选择。

 

　　在过去20多年里，理论群体遗传学研究的一个主要目标，就是要建立一个行之有效的方法，使得检测新近发生的自然选择不受群体数量变化的影响。李海鹏的研究成果将这一梦想变成了现实。